推动药物警戒事业发展 助力药品安全监管

近年来，国家药监局药品评价中心（以下简称评价中心）认真贯彻落实“四个最严”要求，积极推进药物警戒工作，注重探索应用真实世界数据支撑药品/医疗器械上市后评价及安全监管，相关工作取得较大进展。

真实世界数据

在药械上市后安全警戒中的应用

从上世纪60年代起，各个国家和地区先后建立了药品不良反应监测制度，药物警戒的理念也逐渐确立并应用于药品全生命周期的监管。

药品不良反应/医疗器械不良事件监测的目的是弥补药械上市前研究的局限性，通过广泛收集药品不良反应/医疗器械不良事件报告，进一步识别药械上市后的使用风险，最大程度降低药品不良反应/医疗器械不良事件的重复发生，提高合理用药用械水平，同时也为监管提供数据支持。目前，我国及全球多数国家和地区主要利用自发报告模式收集不良反应/事件报告数据，作为药械上市后监管的数据支撑。

随着互联网及大数据技术的发展，其它各种来源的真实世界数据也被广泛应用于药物警戒实践，以识别评估风险信号及现有方法难以识别的安全问题，并进一步提升药械上市后风险管理能力。美国、日本等发达国家和地区通过设立哨兵计划、医疗信息风险评估计划等方式，主动收集真实世界数据，用以支持药品、医疗器械监管决策，将其作为药品监管科学研究的重要内容。

我国药物警戒制度的

建立与发展

1998年，我国加入世界卫生组织（WHO）国际药品监测合作计划组织；1999年，国家药品监督管理局药品评价中心（国家药品不良反应监测中心）成立，并逐步建立了覆盖全国的药品/医疗器械不良反应/事件监测体系，建设了国家药品/医疗器械不良反应/事件监测系统。

2022年度，我国药品不良反应监测网络共收到《药品ADR/ADE报告表》202.3万份，全国97.8%的县级地区报告了药品不良反应/事件，每百万人口平均报告数达到1435份。1999年至2022年，累计收到《药品ADR/ADE报告表》2085.6万份。2022年度，我国医疗器械不良事件监测信息系统接收到医疗器械不良事件报告69万余份，每百万人口平均报告数为493份，28个省（区、市）的医疗器械不良事件报告县级覆盖率达到100%。药械不良反应/事件报告数据为监测评价工作深入开展奠定了坚实的基础。

2019年施行的新修订《中华人民共和国药品管理法》第十二条规定：“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。”明确了药物警戒制度在我国的法律地位。

药物警戒聚焦药品、医疗器械使用环节的各类风险，需要更广泛的真实世界数据支撑药物警戒实践，更好地保障公众用药用械安全。评价中心统筹推动药物警戒体系和能力建设，制定了药物警戒质量管理规范等制度文件。

近年来，评价中心与北京大学、中国医学科学院共同组建了国家药监局药物警戒评价与研究重点实验室，与南京医科大学、重庆医科大学共同建设药物警戒研究院，与清华大学共建药物警戒数据创新中心。在全国确定366家药品监测哨点医院、105家医疗器械监测哨点医院。

与此同时，评价中心还加强国际合作，参与ICH、IMDRF等国际组织活动，转化实施了ICH指导原则，通过了WHO国家疫苗监管体系警戒板块评估。

此外，评价中心还承担药品监管科学行动计划重点项目研究任务，探索主动监测方法；开展科普宣传，提升社会公众对药物警戒的理解和支持，有力推动了我国药物警戒制度的建立和药物警戒工作发展。

应用真实世界数据

提升上市后安全警戒能力

基于自发报告的不良反应/事件监测具有覆盖面广、可以累积大量个例报告、评估全国或区域的不良反应流行情况、发现十分罕见的严重不良反应/事件等优势，但仍存在无法计算不良反应/事件发生率等局限性。近年来，评价中心积极开展相关监管科学研究，探索应用真实世界数据提升药械上市后安全警戒能力。

开展相关监管科学研究

在中国药品监管科学行动计划首批重点项目“上市后药品的安全性监测和评价方法研究”中，评价中心组织相关专家开展了一系列研究。包括真实世界数据在上市后药品安全性监测和评价中的适用范围、应用价值、伦理风险，真实世界数据用于上市后药品安全性监测和评价的基本原则，真实世界证据用于上市后药品安全监管决策的一般原则，真实世界数据支持中成药上市后安全性监测评价的数据要求，基于真实世界数据的中药注射剂安全性评价实证研究等。

在中国药品监管科学行动计划第二批重点项目“药品、医疗器械警戒技术和方法研究”中，评价中心组织相关专家开展了真实世界数据支持中成药上市后安全性监测评价的数据要求研究、登记注册研究用于医疗器械上市后主动监测的技术要点研究、基于主动监测数据的医疗器械严重不良事件风险评价方法研究、有源医疗器械上市后主动监测技术和方法学研究等。

探索药品不良反应主动监测模式

主动监测是采用持续有组织的方式，主动收集真实世界数据的过程，能够较为准确地了解特定人群中不良事件的发生情况，获取的个例报告信息一般更为全面，得到的结果也更为可靠。

评价中心借鉴国外经验，积极探索主动监测模式研究，从协作医疗机构获取了600余万份涉及药物性肝损伤、肾损伤等ADR/ADE的临床诊疗数据，建设了药物性肝损伤、肾损伤大数据分析平台，先后应用真实世界数据开展代表性药品严重过敏反应或脏器损害监测与评价的实证分析、中药相关肝肾损伤评价方法及实证研究等。

基于自发报告、主动监测来源的真实世界数据，对他汀类药物、非甾体类药物、造影剂、抗肿瘤药等化学药，以及代表性中药注射剂、口服制剂等致肝损伤、肾损伤、严重过敏反应、粒细胞减少等严重风险进行了研究。在相关领域已取得国家发明专利授权6项、软件著作权3项，部分研究成果已探索应用于药品上市后安全监管。

组织医疗器械不良事件重点监测

“十三五”期间，评价中心组织开展了医疗器械不良事件重点监测，通过重点监测，发现普通超高分子聚乙烯人工髋关节内衬磨损导致的骨溶解风险。评价中心多次组织召开专家研讨会和企业沟通会，结合不良事件收集分析结果、翻修髋关节假体检测结果，向国家药监局提交了风险评价报告，指导相关企业完善说明书修订，为相关标准制修订及人工关节国家集中带量采购的规则制定提供了参考。

自2008年开始，美国FDA多次对用于妇科治疗的网片类产品进行安全性通报，采取了要求企业开展“522上市后监测研究”、提高相关产品监管类别等监管措施。由于在限定时间内相关制造商未能提供FDA要求的相关材料，FDA于2019年宣布停止在美国本土使用经阴道植入合成网片。澳大利亚、加拿大、英国等国家也对相关产品采取了更为严格的监管措施。与此同时，评价中心多次组织专家进行论证，结合我国国情，专家建议继续应用网片进行盆底重建手术。为获取我国本土网片使用的真实世界数据，2021年，评价中心联合协和医院申报并获批了科技部国家重点研发计划“中国盆底移植物手术并发症登记及盆底康复预防平台体系建立”。目前相关手术总登记例数7400余例，为我国采取下一步监管措施提供了坚实的数据支撑。

评价中心研究制定了《磁共振成像设备类医疗器械个例不良事件报告指南》，规范真实世界中磁共振成像设备类医疗器械个例报告填报，提高报告质量，增强真实世界数据利用价值，及时发现并控制产品上市后风险。

此外，评价中心还基于真实世界数据对国内外故障类不良事件数据利用现状进行分析，研究制定了《有源医疗器械故障类不良事件风险预警、风险信号挖掘和数据利用方法（建议稿）》。

目前，真实世界数据在药械上市后安全警戒的应用还存在一系列需进一步研究明确的关键问题，包括不同来源真实世界数据的适用范围，真实世界数据的样本量、数据质量、代表性等要求，应用真实世界数据开展上市后药械安全性警戒的框架和流程，用于支撑药械上市后安全监管的真实世界证据的产出方法等。

下一步，评价中心将继续开展真实世界数据应用于药械上市后安全警戒的新工具、新方法、新标准研究，积极探索构建主动监测模式，开展基于真实世界数据的安全性评价实证研究，推动真实世界数据在药械上市后安全性警戒中的应用，为促进监管科学发展，进一步提升公众安全用药的保障能力，推动药物警戒及医疗器械警戒制度建立实施提供更有力的技术支撑。 （国家药监局药品评价中心供稿）