天然药物研究：不可小觑的中药创新路径

今年5月，上海市第十人民医院范理宏团队发布研究成果，首次明确了中药黄芩中含量最高的黄酮类物质——黄芩素在早期肺癌治疗中的作用靶点。6月，浙江大学和浙江中医药大学研究团队发布的研究成果证明了中药红景天提取物可缓解心肌肥大，并确定其主要活性成分为提取物中的草质素。

提取有效成分、明确物质基础、研究作用机制……这种天然药物的研究方法被越来越多地应用于中药创新药的开发，而一系列研究成果的发表，也让越来越多的研究者看到了利用天然药物研究方法开发中药创新药的前景。

正如中国医学科学院药物研究所长聘教授刘玉玲所说，利用天然药物研究方法开发药效物质基础明确、作用机制相对清楚的中药创新药是中药传承创新发展路径之一，不可小觑。

□ 付佳

中药创新研发重要路径之一

国家药监局药品审评中心网站显示，2022年已受理的65个中药新药中有12个1.2类中药新药；2023年，截至7月13日，已受理的中药新药共56个，其中1.2类中药新药11个

随着现代科学技术的飞速发展和中药药效物质不断阐明，在鼓励按照中医药理论指导对传统中药进行创新研发的“大潮”下，这类药效物质明确的中药创新药也迎来了收获期。

2022年，国家药监局共批准上市5个中药创新药，其中淫羊藿素软胶囊、广金钱草总黄酮胶囊和黄蜀葵花总黄酮口腔贴片3款中药创新药是从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂。

根据《中药注册分类及申报资料要求》，1.2类中药创新药是指从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂。

“这与天然药物研究思路基本一致。”北京大学药学院天然药物学系教授、北京大学中医药现代研究中心主任屠鹏飞表示，以中医药理论为指导，利用天然药物研究方法，阐明中药的药效物质和作用机制，在此基础上，提纯其有效成分（组分），将其研制成为药效物质明确、作用机制相对清楚的中药创新药，是中药新药创新的重要途径之一。

国家药监局药品审评中心网站显示，2022年已受理的65个（以受理号计，下同）中药新药中有12个1.2类中药新药；2023年，截至7月13日，已受理的中药新药共56个，其中1.2类中药新药为11个。

在山东大学药学院副院长沈涛看来，天然药物包括基于我国传统医学理论或经验，用于预防、治疗和诊断人类疾病的中药。

以天然药物研究方法和现代科学技术为基础的中药创新药研发是利用科技手段提纯中药有效成分（组分），从物质基础开始，实现“物质-靶点-药效学-临床研究”的连贯模式。

2020年3月获批上市的降血糖天然药物桑枝总生物碱，便是以天然药物研究为基础开发的有效成分明确、作用机制清晰的中药新药。

据刘玉玲介绍，桑枝总生物碱是经提取分离纯化而得到的天然水溶性生物碱，是桑枝众多活性成分中的一类有效组分。它一方面对胃肠道的降糖靶点α葡萄糖苷酶具有极强的抑制活性，具有良好的降糖效果；另一方面还可保护胰岛β细胞功能等，对于复杂发病机理的糖尿病治疗，凸显天然药物多重药理作用的优势。除糖苷酶抑制剂作用外，研究人员还发现该药物具有保护胰岛功能、改善胰岛素抵抗、控制体重、改善慢性炎症等多重药理作用，因此，针对桑枝总生物碱应用于肥胖和多囊卵巢综合征两项适应证的拓展性临床研究也在进行中。

事实上，不仅是桑枝总生物碱，早在20世纪90年代，天然药物研究方法就被应用于中药新药的研发，青蒿素就是典型代表。

青蒿素是通过对传统中药黄花蒿的提取、分离、鉴定得到的单一、相对纯的化学活性分子，并利用现代先进技术对分子结构进行了探索和改性，使其成为抗疟药。从发现至今，青蒿素、双氢青蒿素、复方蒿甲醚、青蒿素哌喹片……青蒿素和它的衍生物在国内外广泛应用，成为全球抗疟的一线药物。

发现原创药物的重要源泉

利用天然药物研究方法，找到药材和饮片中的有效成分/组分并提取、分离、纯化，将其研制成为新药，可提高药物疗效、降低服用剂量，实现制剂现代化和质量有效控制，是中药现代化的重要发展方向

从青蒿素到桑枝总生物碱片再到淫羊藿素软胶囊，当前，通过提取、分离、纯化等方法从植物、动物、微生物等中得到相对纯的单一组分，再经过一系列研究开发的1.2类中药创新药如雨后春笋般不断涌现，让更多研究者加入其中。

屠鹏飞就利用天然药物研究方法对中药苏木的活性成分进行了明确，并将其中的活性成分苏木酮A改造为化学探针，利用反向药物寻靶策略“钩钓”药物靶点，针对靶点阐明苏木酮A抗神经炎症的作用机制，从靶点源头上诠释中药苏木活性成分的治病机理。

中国人民解放军海军军医大学药学院天然药化教研室主任张卫东则利用天然药物研究方法及现代科学技术，发现了麝香保心丸的22种原型入血成分和8种可在血浆中被发现的代谢产物，并在此基础上揭示了麝香保心丸的药效物质基础和作用分子机理，为后续的中药创新药研发奠定了基础。

“天然药物研究是发现原创药物的源泉之一。”沈涛认为，在探索符合中药研究的模式过程中，不断发展的天然药物的研究模式也可以提供有益的借鉴。

“物质基础明确、作用机制清晰是天然药物研究的优势，也是中药创新药物研发的一个重要方向。”屠鹏飞说。

在屠鹏飞看来，药效物质明确、作用机制清晰也为中药创新药物研发“精致化”发展提供了可能性。以往中药大都采用药材和饮片进行简单的提取，有效成分/组分、无效成分/组分都混在一起，浸膏得率很高，制剂难以现代化，服用剂量大，质量也难以有效控制。如果利用天然药物研究方法，把药材和饮片中的有效成分/组分找到，提取、分离、纯化其有效成分/组分，将其研制成为新药，不仅可以提高药物疗效，还能够降低服用剂量、实现制剂现代化和质量有效控制，是中药现代化的重要发展方向。

用现代科技为中药创新“开路”

用现代科学技术阐明中药的作用靶点和分子机制，是中医药与时俱进的表现，也是守正创新的重要发展方向。依托丰富植物资源，在中医古籍基础上发展有临床治疗价值的有效组分中药创新药，是中药原创的突破点

随着科技的发展，利用天然药物研究方法结合现代科学技术对传统中药的有效组分的发现、作用机制进行研究的事例，同样不在少数——

中国中医科学院临床中药学学科带头人林娜采用“病（证）标志-药物靶标”，关联网络全局解析策略，阐释寒痹经方乌头汤“寒者热之”的中医治疗原理，并发现塔拉定和芍药苷是该方缓解寒痹的代表性药效物质。

中国药科大学副校长孔令义团队采用1H NMR谱学技术研究经典名方黄连解毒汤以及4种变方（即每次从全方中去除一味药物）对脓毒症大鼠的治疗作用，发现黄连解毒汤全方具有最好的治疗效果。

在屠鹏飞看来，中医药的“守正创新”，“正”是中医药的思想和理论，以及长期形成的具有特色和优势的中医药治疗经验；“创新”就是要不断吸取现代科学技术、医学理论，跟中医药进行有机结合。

“现代科学技术发展到了细胞、分子水平，用现代科学技术阐明中药的作用靶点和分子机制，这是中医药与时俱进的表现，也是守正创新的重要发展方向。”屠鹏飞说，现代科学技术和手段、检验仪器等都可以为中医药所用，以提升中医药的临床疗效和研究水平。

中药质量研究也是中药创新的重要一环。“中药质量控制研究通常来说是起始于明确的物质基础。”长期从事天然药物与中药创新研发的优源健乐（深圳）科技有限公司研发总监韩晓强表示，以中药中含量高、有效且稳定的化学成分为标记物，建立一系列的定性定量及指纹图谱分析方法能够提高中药原料、中间提取物及制剂的质量控制水平，为中药创新药的质量与疗效稳定提供技术保证，有利于中药创新药以物质基础清晰、效果可靠、质量稳定的优质形象走向国际市场。

“中药是传统的也是现代的。”刘玉玲认为，依托丰富植物资源，在中医古籍基础上发展有临床治疗价值的有效组分中药创新药，是中药原创的突破点。未来，中药创新研发也要紧跟科学发展潮流，利用现代科技手段，为中药创新“开路”。