原料药企异地搬迁的困境与解决路径

□ 周汉青

近年来，随着生态环境保护力度不断加强，原料药行业面临的环保压力越来越大，不少原料药企业重新选址，进行异地搬迁。原料药企业生产地址变更以及由此引起登记人变更的需求越来越多。

笔者在调研中发现，原料药企业在进行异地搬迁时，普遍遇到的现实难题是：企业无法同时变更登记人和生产地址。原因是按照《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）以及《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》等法律法规，原料药按药品进行管理，并实行关联审评审批制度，经批准或者通过关联审评审批的原料药不得再行委托他人生产。原料药登记人和生产地址同时变更的情形，往往被视作原料药登记号转移，而目前法律法规未明确原料药登记号转移的路径。

如何正确理解法律法规，破解原料药登记人变更转移难题，盘活原料药登记号，从根本上解决制约原料药企业异地搬迁的法规困境，帮助企业解决发展障碍，是企业和药品监管部门共同面临的课题。

原料药企面临搬迁困境

举例说明：2019年，G省某多肽药物企业A公司因环保压力，计划将多肽原料药生产车间从G省异地搬迁到H省。2020年，A公司在H省投资成立子公司，新建了2个原料药生产车间和3条原料药生产线，准备将G省母公司持有的20余个原料药产品转移至H省子公司进行生产。为此，A公司设想了三条原料药转移申报路径。

第一条路径是，通过MAH制度，将原料药登记号转移到子公司。根据2016年9月原国家食品药品监管总局发布的《药品上市许可持有人制度试点方案》政策解读（二），MAH试点药品范围包括相应类别或者情形的原料药。据此，母公司可以通过申请药品生产许可证B证，子公司申请药品生产许可证C证，将母公司持有的原料药委托给子公司进行生产；再对母公司原料药的持有人和生产地址进行变更，变更为子公司的新生产地址，完成原料药生产场地转移。

第二条路径是，通过新增生产地址，将原料药登记号转移到子公司新地址。即：按照《药品上市后变更管理办法（试行）》和《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》要求，新增H省子公司为原料药生产车间，并开展相关质量研究和验证工作。完成相关质量研究和验证后，汇总变更前后处方、工艺和质量标准一致的研究资料，提交母公司所在地G省药监局进行药品生产许可证新增生产地址的许可申请。新增生产地址和新车间生产线通过GMP符合性检查后，母公司完成药品生产许可证新增生产地址变更，再向国家药监局药品审评中心（CDE）申报更新原料药登记号载明的生产地址。然而，在实践中，此路径落地难度较大。

第三条路径是，子公司重新提交原料药登记申请，获得新的原料药登记号。考虑到原料药生产周期长、工艺变异性强、生产设备多样、生产过程质量风险高、安全环保风险大等因素，原料药生产企业必须作为原料药法律责任的单一主体。因此，子公司向H省药监局申请取得药品生产许可证，成为了原料药生产企业独立法人，按照《药品注册管理办法》对母公司的原料药重新进行注册申报，完成实验室工艺小试、放大设备匹配中试工艺、工业化生产工艺的三个阶段，进行三批次验证工艺、质量研究及分析方法验证、结构确证和清洁验证，经6个月稳定性考察研究后，提交注册申报资料，获得原料药新登记号。

最终，A公司选择了第三条路径，子公司取得药品生产许可证成为独立法人，并以新建车间地址重新提交原料药登记申请，获得原料药新登记号。然而，A公司20余个原料药产品已经生产上市了18年，工艺稳定质量安全，重新申报登记号耗费了大量的人力、财力和时间，目前通过申请的原料药仅为6个。

原料药转移的适用法规分析

笔者认为，第二条和第三条申报路径均可行，原料药生产企业可以通过新增生产地址进行原料药变更转移，也可以在新增地址上重新注册申报原料药；而第一条路径不可行。理由如下。

第一，2016年印发的《药品上市许可持有人制度试点方案》，代表着我国MAH制度的开端，但该试行方案的截止时间是2019年11月4日，依据该文件来转移原料药登记号，显然不可行。

第二，《药品管理法》第三十条明确，持有人的定义为：“药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。” 《药品注册管理办法》第四十四条明确，“化学原料药同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签”，即不发放药品注册证书。且《药品管理法》有关“药品”的定义中不再包含“原料药”，但原料药仍按照药品管理，应当遵守《药品管理法》的规定。《药品生产监督管理办法》的第四十二条第三款明确：“经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。”据此，原料药不实行MAH制度，通过持有人委托生产的路径来转移原料药生产场地明显不可行。

第三，《药品生产监督管理办法》第十六条明确，药品上市后变更生产地址的，生产企业向省级药监部门提出药品生产许可证变更申请。《药品上市后变更管理办法（试行）》设置药品生产场地变更管理章节，进一步明确和规范药品上市后药品生产场地变更管理；其中第十四条对变更的具体程序进行了细化明确，药品生产许可证变更获得批准后，由省级药品监管部门在药品注册备案变更系统中更新药品注册批准证明文件及其附件上的药品生产场地变更信息。因此，原料药新增或改变生产地址的路径可行。

改革创新促进原料药发展

2021年10月，国家发改委、工信部联合发布了《关于推动原料药产业高质量发展的实施方案》，提出坚持创新驱动，加快原料药绿色低碳转型，推动构建原料药产业新发展格局。笔者建议，药品监管部门及时拓宽原料药转让或原料药登记人变更的路径，进一步提高原料药登记人变更效率。

一方面，开通原料药企业所在集团内部的委托生产的路径。《药品生产监督管理办法》第四十二条第三款规定：“经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。”这里的“自行生产”和“他人生产”，所指的是不同的企业主体、不同的质量体系，但药企集团内部实施统一的质量管理体系、风险防控体系和安全体系，可有效管控原料药的质量风险。对于因异地搬迁导致的集团企业内部的委托生产，应该给予一定的操作灵活性，以破解原料药企业异地搬迁后登记号变更的难题。

另一方面，探索开通原料药登记号转移的路径。越来越多的原料药企业面临生产场地变更和登记人变更等现实问题，需要转移、转让原料药登记号，建议监管部门适时出台原料药委托生产或原料药登记号转移的法规办法，让原料药登记号转移路径更加合法合规，促进原料药产业高质量发展。

（作者单位：湖北省药监局武汉分局）