需要额外伦理保障 充分确认风险受益

□ 孙嘉伟

部分医疗器械临床试验不可避免地会涉及未成年受试者。为规范未成年人临床试验的伦理问题，美国食品药品管理局（FDA）于今年9月发布了相关指导原则草案Ethical Considerations for Clinical Investigations of Medical Products Involving Children（Draft Guidance for Industry, Sponsors, and IRBs）（以下简称指导原则草案）。

未成年人临床试验需要额外伦理保障

研究者在开展临床试验时，应当确保未成年人接触的是安全或无效的医疗产品。由于未成年人属于自身不具有充分知情同意能力的群体，在参与临床试验时需要得到额外的伦理保障。

美国FDA对于涉及人类受试者临床试验的伦理要求体现在美国联邦法规第21篇第50节和第56节。其中，针对未成年受试者的伦理要求体现在第50节D部分（临床试验中的未成年人的额外保障），该部分法规要求与第45篇第46节D部分的内容相似。总之，对于所有受美国FDA监管的医疗产品，相关企业在开展临床试验时均受美国联邦法规第21篇第50节和第56节规定的约束。

当涉及未成年受试者临床试验的风险不高于最低风险时，美国联邦法规要求，伦理委员会需要确认该临床试验针对未成年人的风险不高于最低风险，且已充分征求未成年人的同意和其父母或监护人的许可。

当涉及未成年受试者临床试验的风险高于最低风险，同时临床试验对受试者有潜在的直接临床受益时，美国联邦法规要求，伦理委员会需要确认该临床试验的风险与未成年受试者的预期受益是合理的，且风险不超过可替代治疗方法的风险，并已充分征求未成年人的同意和其父母或监护人的许可。

当涉及未成年受试者临床试验的风险高于最低风险，同时临床试验对受试者没有直接的临床受益，但其开展有助于了解受试者所患疾病相关信息时，美国联邦法规要求，伦理委员会需要确认该临床试验的风险仅比最低风险略有增加；受试者所接受的临床试验干预或操作，与疾病治疗本身就需要接受的干预或操作相一致；受试者参加临床试验对其了解或改善相关疾病至关重要；已充分征求未成年人的同意和其父母或监护人的许可。

未成年人临床试验伦理审查关注点

笔者就指导原则草案中伦理委员会在开展涉及未成年人临床试验的伦理审查工作时需要重点考虑的内容，进行如下介绍。

科学必要性原则

一般情况下，未成年人不应被纳入临床试验，除非是必须有未成年人参与才能回答的未成年人相关科学或公共卫生问题。对于涉及未成年人的临床试验，伦理委员会应当考虑其科学必要性原则。科学必要性原则包括两个方面：受试者的选择是公平的，以及临床试验风险最小化。

关于公平选择受试者，伦理委员会应当考虑临床试验的研究目的和研究环境，并应认识到涉及未成年人临床试验的独特性。

关于风险最小化，临床试验的研究操作应与设计良好的临床试验相一致，不应将受试者暴露于不必要的风险当中。在适当的情况下，研究者应使用临床常规操作作为研究操作，以满足临床试验需要。

无直接受益的干预或操作的风险分类

未成年人临床试验所涉及的干预或操作都可能存在风险，但干预或操作并不一定能为受试者提供直接的潜在受益。这种无直接潜在受益的干预或操作风险可分为两种情况：风险不超过最低风险，以及风险轻微大于最低风险。

最低风险是指，临床试验的预期伤害或不适的发生概率和严重程度不大于在日常生活或体格检查、心理检查等常规操作过程中通常遇到的伤害和不适。未成年人临床试验的最低风险应解释为生活于安全环境中的正常、普通健康儿童（与受试人群年龄相同）在日常生活中遇到的风险。存在最低风险的干预或操作可能包括单次抽血、胸部X光检查等。

最低风险的轻微增加是指，对未成年人的整体健康或福祉不构成重大威胁的轻微风险增加。临床试验干预或操作的任何潜在危害都应该是短暂和可逆的，发生严重疼痛、不适或伤害的可能性应当非常小或不存在。研究者的专业背景和经验水平是评估干预或操作是否为最低风险轻微增加的考虑因素之一。

潜在的直接受益

潜在的直接受益是指，未成年人在临床试验中暴露于研究干预或操作时可获得的潜在受益。潜在的直接受益应来自于正在进行的研究干预或操作，而不是辅助干预或操作。需要注意的是，临床试验干预或操作的潜在直接受益与受试产品的有效性不一定是对等的。因此，在开展未成年人临床试验之前，不需要确定受试产品对成年人的有效性。

当研究者认为临床试验干预或操作对未成年人有潜在的直接受益时，伦理委员会必须确认未成年受试者所面临的受益和风险是合理的，且临床试验风险不超过可替代治疗方法的风险。伦理委员会需要确认是否有足够的证据证明上述观点，相关证据可能来源于多个数据源。

支持开展未成年人临床试验的数据

来自于非临床试验、台架试验、模拟试验和临床文献的数据均可用于评估开展未成年人临床试验的潜在风险和受益。基于上述数据的质量和适用性，研究者在开展未成年人临床试验前，并不一定需要收集成年受试者的相关数据。

在某些情况下，对成年受试者开展须在未成年人中开展的临床试验可能不符合伦理原则或不具有可行性。例如，对于一种未成年人死亡率较高的罕见疾病，可能很少有成年人患有该疾病，或者成年人可能只有较轻的症状。这种情况下，成年受试者的临床试验数据对于病情较严重的未成年人而言可能并不适用。

父母/监护人的许可和未成年人的同意

知情同意是指未成年人已提供参加临床试验的肯定同意，仅仅没有提出反对意见不应被解释为同意。如果伦理委员会认为未成年人有能力自己作出同意的决定，则研究者必须按照规定充分征求未成年人的同意。通常情况下，7岁及以上的未成年人被认为有能力作出同意的决定。在获取未成年人知情同意的过程中，研究者必须考虑其年龄、成熟度、心理能力和发育阶段等。同时，研究者必须获得未成年人父母或监护人的许可。

同时，在获取知情同意及许可的过程中，已同意参加研究的未成年人及其父母、监护人均应有机会提出研究相关问题，研究者应当根据研究的进展和情况持续向未成年人及其父母、监护人提供相关信息。

当伦理委员会发现未成年人存在以下两种情况时，未成年人的知情同意并不是其参与临床试验的必要条件：未成年人的认知能力有限，不能充分了解临床试验的干预或操作；未成年人参与临床试验会对其健康具有重要的潜在直接受益。

当伦理委员会证明以下所有标准均得到满足时，可豁免未成年人知情同意：临床试验对未成年受试者的风险很小；豁免知情同意不会对未成年受试者的权利和福祉产生不利影响；不豁免知情同意，临床试验就无法开展；在适当情况下，被豁免知情同意的未成年受试者在参与临床试验后可获得额外的临床试验信息。

最终，由伦理委员会决定是否需要取得知情同意以及如何获得知情同意。

临床试验设计考虑

研究者在开展未成年人临床试验设计时，目标应为最大限度地获得安全性和有效性数据，并尽量减少涉及的未成年受试者数量。

在未成年人临床试验中，受试产品所带来的风险可能会因受试者组别的不同而不同。在设计临床试验和评估对参与研究的未成年人的潜在风险时，研究者需要考虑的因素主要包括：未成年人的年龄和生长发育程度；需要干预的相关疾病的性质和自然病史；目前疾病的严重程度；是否存在其他复杂的临床状况；受试产品用于年纪较大者的安全性和有效性，或该产品在其他临床或非临床试验中的数据；受试产品可能的持续作用时间及其对未成年人成长和发育的影响，包括行为和社会心理影响。

基于医疗器械的作用原理和试验流程特点，研究者在设计临床试验时，应充分收集和参考已发表的相关研究报告和实际使用信息，最大限度地获得受试产品信息，以减少受试者数量。对于同时涉及成年人和未成年人的适应症，研究者可以设计一个覆盖成年和未成年受试者的关键性研究，以减少临床试验负担，并优化成年和未成年受试人群的样本量。此外，研究者应尽一切努力收集每一个未成年受试者亚组的适应症数据。在某些情况下，可以通过对每个亚组的数据进行分析以确定预期的临床试验受益和风险。而在某些情况下，研究者可能需要专门从某个亚组（如新生儿）中收集所需要的临床数据。

（作者单位：南京汇通医疗技术有限公司）