【ICH基础知识500问】Q11 原料药开发和生产（下）

问 如果上游工艺步骤不需要严格控制，是否需要判断在工艺流程中发生化学转化的步骤是不是足够多？

答 如果化学转化步骤足够，则可能适合作为起始原料。如果化学转化步骤非常少，通常需要通过在3.2.S.2.2中增加一步或几步化学转化步骤来重新定义起始原料，当确定增加几步化学转化步骤时应考虑其他排除风险的方法。

问 ICH Q11建议“申报资料中3.2.S.2.2部分的生产工艺描述中通常应该包含对原料药的杂质谱产生影响的生产步骤”。那么，有关物质或致突变杂质达到什么水平会被认为是对原料药的杂质谱有影响呢？

答 如果一个非致突变杂质在原料药中的含量高于ICH Q3A规定的鉴定限度，则认为该杂质对原料药的杂质谱有影响。

如果一个致突变杂质在原料药中的含量高于I CH M7规定的可接受摄入量的30%，则通常认为该杂质对原料药杂质谱有影响。在这种情况下，控制策略通常包括对杂质在可接受限度水平的检测。ICH M7所描述的所有方法均可以用来确定哪些杂质可能超过限度的30%。

根据ICH M7和ICH S9，在某些情况下（如当原料药本身就具有遗传毒性，以及这些指南中所描述的其他情形），选择原料药起始原料时并不需要特别考虑上述水平的致突变杂质谱。在这些情形下，如果致突变杂质不超过ICH Q3A规定的鉴定限度，则认为对原料药的杂质谱没有影响。

问 Q11指导原则介绍了控制策略的开发方法，主要有哪些开发方法？

答 控制策略的开发可以结合各种方法进行，对一些关键质量属性、步骤或单元操作采用传统的方式；对其他方面采用增强的方式。与传统方式相比，采用增强方式开发的生产工艺可以获得对工艺和产品更深入的理解，因而可以用更加系统的方法来确认发生变化的根源。在产品的生命周期中，随着对工艺理解水平的不断加深，可以通过多次循环的方式来开发控制策略。在解决操作范围的变化情况方面，基于增强方式的控制策略可以为工艺参数提供灵活的操作范围。

控制策略应该保证每个原料药的关键质量属性处于合适的范围、限度或分布区域内，以确保原料药的质量。上游控制的例子可包括：过程检测；对能够预测原料药关键质量属性的工艺参数或过程中的物料属性进行测定。

无论采用传统的还是增强的工艺开发方式，上游控制的使用都应基于对关键质量属性发生变化的来源进行评估和理解。

问 在产品的整个生命周期内，如何管理产品和工艺知识？

答 产品和工艺知识方面的管理应从开发开始，贯穿产品的整个商业生命周期，直至产品退市。应该对生产工艺的执行情况，包括对控制策略的效果进行定期评估。从商业化生产中获得的知识可以用来进一步加深对工艺的理解和提高工艺性能，并对控制策略进行调整以确保原料药的质量。

知识管理应该包括但不限于工艺开发活动、内部场地与协议生产商的技术转移活动、原料药生命周期的工艺验证研究，以及变更管理活动。应该根据需要对知识和工艺理解进行分享，以在原料药生产所涉及的不同产地实施生产工艺和开展控制策略。在最初的申报资料中，申请人可以提交一个在产品生命周期中如何对未来特定的变更进行管理的方案。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）