小核酸药物研发热度高涨

近日，成都先导药物开发股份有限公司宣布与浙江海昶生物医药技术有限公司达成小核酸新药研发合作协议。根据协议，双方将共同开发基于未披露靶点的用于肿瘤治疗的小核酸新药。近年来，多款重磅核酸药物相继问世，在治疗代谢性疾病和预防传染性疾病方面展现出前所未有的应用价值。核酸药物是未来生物制药极具临床潜力的前沿领域之一，逐渐成为医药企业研发热点和生物医药投资重点领域。

小核酸药物具有多重优势

在对抗疾病的历史进程中，传统药物将“蛋白质”作为药物靶点。然而，人体内许多致病蛋白为不可成药靶点，因此许多疾病缺乏有效的治疗手段。研究者们利用核酸分子的翻译或调控功能开发核酸药物，以解决不可成药靶点带来的未被满足的临床需求。小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。目前，小核酸药物主要包括小干扰RNA（siRNA）药物和反义寡核苷酸（ASO）药物，二者各有优势。前者较后者活性更高、亲水性更好，后者较前者分子量更小、递送更容易。

弗若斯特沙利文根据公开数据统计得知，目前全球共有14款（含早期3款已退市药物）小核酸药物获批上市，包括9款ASO药物、4款siRNA药物和1款核酸适配体。经多年发展，小核酸药物重磅产品已经出现。其中，渤健与Ionis开发的诺西那生钠是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，2021年该产品全球销售额达19.51亿美元，是目前年销售额最高的小核酸药物；诺华与Alnylam开发的英克西兰是一款长效降脂药，一年仅需注射两次，开启了小核酸药物应用于常见慢性病治疗的新篇章。小核酸药物的出现，使得主动设计药物序列用于靶向沉默疾病基因成为可能，与传统药物相比，具有多重优势。

一是候选靶点丰富，适应症分布广泛。理论上，由特定基因过表达引起的疾病都可以尝试通过小核酸药物进行治疗。这为小核酸药物的研发提供了丰富的候选靶点，包括很多传统药物无法成药的靶点。

二是药物设计简便，研发周期短。小核酸药物的设计可以实现直接针对疾病基因（mRNA）序列的数字化设计，从而摆脱了传统药物的大规模筛选周期，使药物设计得以主动进行，研发成功率相对较高。

三是靶向特异性强。小核酸药物从转录后水平实现基因的表达调控，能够特异性地作用于致病基因转录的mRNA，从疾病的上游调控致病基因的表达，并且可以达到单碱基水平上的序列特异性，具有“有的放矢”及“治标治本”的特点。此外，核酸药物递送系统不断革新，可以有效地将核酸药物递送至靶器官，真正实现靶向给药。

四是药物作用长效。小核酸药物的作用对象为mRNA，以siRNA药物为例，当靶标mRNA被降解后，RNA诱导的沉默复合体可以循环工作，参与下一轮靶标mRNA的降解。因此，小核酸药物得以实现在细胞内较长时间的作用。此外，核酸药物的化学修饰技术不断革新，包括磷酸骨架修饰、糖基修饰和碱基修饰等，可提高核酸药物的稳定性和半衰期，使药物作用更长效，大大提高患者治疗的依从性。

核心技术解决研发难题

小核酸药物具有药物递送效率低等特点，如何高效进入靶细胞、释放到细胞质并高效长效发挥作用等是开发的要点和难点。药物研发过程中的不同问题需要相应的技术加以解决。按照小核酸药物研发流程的顺序，核心技术分为设计、化学修饰、递送、合成及制剂技术。其中，药物递送技术在保护RNA结构、增强靶向能力、降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用，是最关键的核心技术。

小核酸递送系统可分为裸露RNA修饰递送系统、脂质体纳米递送系统、共轭连接递送系统（小分子配体、抗体及其他分子）和其他递送系统（聚合物基质、外泌体、病毒转染等）。

在已上市的14款小核酸药物中，有10款小核酸药物未使用递送系统。其中，1款为核酸适配体，其余9款均为ASO药物。这主要是由于ASO药物分子量小，进入细胞的能力较强，特别是ASO药物经过鞘内注射，在不需要递送系统的情况下，可以进入中枢神经系统。因此，目前有很多针对中枢神经系统疾病的ASO药物正在开发。其余4款siRNA药物均使用递送系统。其中，1款使用脂质纳米颗粒递送系统，3款使用GalNAc共轭连接递送系统。

值得注意的是，GalNAc共轭连接递送系统的实现是小核酸药物发展历程中的重要突破。该技术解决了小核酸药物发展的痛点，即脱靶效应严重、稳定性差等问题，为肝脏疾病治疗带来新的选择。GalNAc连接siRNA，通过皮下注射给药，与肝细胞表面无唾液酸糖蛋白（ASGP）受体结合靶向作用于肝脏，运送效率大幅提升，并且作用时效长达数月。基于其针对肝部优异的靶向性能，多款针对肝病的小核酸药物正在开发。此外，GalNAc对心血管中TTR等靶点同样具有亲和性，其在心血管系统疾病治疗领域也具有广阔的应用前景。

市场规模快速扩大

尽管最早上市的3款小核酸药物目前已退市，但2016年2款ASO药物的上市，打破了多年来小核酸药物市场的沉寂。弗若斯特沙利文统计数据显示，小核酸药物全球市场规模已从2016年的0.1亿美元增长至2021年的32.5亿美元。未来随着临床试验阶段小核酸药物（尤其是针对患者群体较大的适应症药物，如乙型肝炎的潜在治愈性药物）的不断上市，市场发展将被进一步驱动。

目前已上市的小核酸药物中，与siRNA药物相比，ASO药物上市更早，商业化发展更为成熟，在整体小核酸药物中所占的市场份额更高，达近80%。从适应症来看，针对脊髓性肌萎缩的治疗药物是目前商业化较成功的，2021年该适应症仅有一款小核酸药物，但年销售额却有近20亿美元。总体来看，已上市产品主要在罕见病适应症领域，这些产品在商业化获得成功的同时，解决了部分临床需求和痛点，但也从侧面反映出目前小核酸药物市场缺乏患者群体较大的适应症的现状。需要关注的是，小核酸药物具有独特的作用机制，在众多适应症中拥有极大的开发潜力和临床价值，在研管线中不乏针对癌症、糖尿病、乙肝等大病种的临床试验，将有望改善商业化重磅品种缺乏的现状。

目前，已有不少企业重点布局核酸药物领域，并展现了差异化的技术竞争优势。其中，总部位于美国的Sirnaomics（圣诺医药）在苏州有研发中心，并已在广州建成生产基地，是在中美同时推动小核酸新药进入临床研究的领先企业，亦是港股首家专注于应用RNA技术进行新药研发创制的生物技术公司。该公司具有多肽纳米颗粒（PNP）递送平台，并利用其开发包括肿瘤、纤维化疾病、病毒感染及代谢疾病领域治疗药物。中国企业瑞博生物是一家致力于创新小核酸药物研发的公司，是中国小核酸技术和小核酸制药的主要开拓者。该公司围绕小核酸药物特点，建立了全技术链整合的小核酸创新技术体系和涵盖小核酸药物从早期发现到产业化整个生命周期的小核酸药物研发平台。主要围绕肝病、心血管疾病、代谢疾病、眼科疾病和罕见病等领域形成在研产品管线，基于其自主研发的Gal NAc递送技术的管线品种已推进到临床试验阶段。

（弗若斯特沙利文供稿）