细胞免疫疗法百舸争流

□ 王宇恒

细胞免疫疗法是采集人体自身免疫细胞（主要为T细胞），经过体外培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力。此疗法的目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症，相较于传统的放化疗有巨大优势。

免疫疗法是近几年癌症治疗领域的重大突破。到目前为止，细胞免疫治疗已经经过了几代的研究和发展。

细胞免疫疗法获得进展

第一代细胞免疫疗法是淋巴因子激活的杀伤细胞疗法（LAK疗法）；第二代是细胞因子诱导的杀伤细胞疗法（CIK疗法）；第三代是细胞因子诱导的杀伤细胞-树突状细胞混合疗法（DC-CIK疗法）。理论上来讲，第三代免疫疗法杀死癌细胞的能力应该更强，但到目前为止还没有大规模临床试验证明DC-CIK有效。就目前的研发情况来看，最为活跃的是第四代细胞免疫疗法——CAR-T疗法。

CAR-T疗法的原理主要是通过基因转导使患者体内的T细胞表达特异性识别肿瘤的嵌合抗原受体（CAR），将改造后的T细胞回输至患者体内，从而杀死肿瘤细胞。对于CAR-T，早在20世纪80年代，科学家就提出是否有可能通过转基因的方法使得体内的T细胞识别肿瘤细胞。作为人体内原生的细胞，癌细胞很容易逃过免疫系统的监控和杀伤，但是一旦具有了识别功能，T细胞就可以分清敌我，有效杀除癌细胞。

30年后，CAR-T疗法终于在2011年于美国宾夕法尼亚大学实验室获得了成功：3名白血病患者中有2名得到完全缓解。到2014年10月份，30名复发难治的白血病患者中有27名得到完全缓解，完全缓解率达到90%，这是肿瘤领域革命性的进展。之所以说是革命性进展，是因为复发难治白血病患者面对的情况是3个月的死亡率为50%，3年的死亡率基本为100%，所有的药物基本上都失败，而CAR-T技术却使过去90%无药可救的患者病情得到缓解。但在实际应用上，哪怕是在美国，目前也仅完成了200例左右的治疗，要想成为一个成熟可应用的技术，这个样本量还远远不够。此外，目前CAR-T技术主要应用于血液肿瘤的治疗，对于乳腺癌、肺癌这样的实体瘤，仍在初期研究阶段。

据药融云数据库数据，目前全球在研的CAR-T疗法管线有近800个，其中7款已经上市，正在提交上市申请的1款是传奇生物的CAR-T疗法，处于Ⅲ期临床试验的有5个，处于Ⅱ期临床试验的有141个，也有研发失败的案例。

细胞免疫疗法蓬勃发展

已经上市的CAR-T药物分别是诺华的Kymriah、Kite制药的Yescarta、吉利德的Tecartus、BMS的Breyanzi、BMS和蓝鸟生物的Abecma、复星凯特的阿基奥仑赛注射液、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液。从适应症来看，主要集中在急性B淋巴细胞白血病、B淋巴细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病等血液肿瘤。

国内的传奇生物、科济药业、博生吉、吉凯基因、茂行生物等公司CAR-T在研管线超过10个。有超过70家公司布局CAR-T领域，国内已经获批的是复星凯特和药明巨诺的两个产品，传奇生物的CAR-T产品西达基奥仑赛已向美国食品药品管理局（FDA）提交上市申请，科济药业的Cl audin18.2 CAR-T也走在了全球前列，我国在CAR-T这一赛道，已逐步处于领先地位。

同为第四代细胞免疫疗法的TCR-T技术可以追溯到2002年。当时Rosenberg团队发现，从黑色素瘤中分离出的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）经体外扩增回输后，可以特异性杀伤肿瘤细胞。第四代TCR-T是靶向肿瘤新抗原的高特异性细胞疗法，肿瘤应答和安全性都大幅提高。全球已经出现多款在研TCR-T疗法，其中Immunocor e公司的Tebent af usp进展最快。多家大型跨国药企纷纷与TCR-T疗法领军企业达成合作与授权交易，我国药企也在积极布局TCR-T疗法。

今年2月，国家药监局药审中心发布《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，为该类产品开展临床试验的总体规划、试验方案设计、试验实施和数据分析等提供了必要的技术指导。