对比差异 论证分析

2018年1月，国家药监部门发布《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。《指导原则》对医疗器械境外临床试验数据的定义、接受原则和接受要求等作出了规定。在实际工作中，如何递交满足《指导原则》要求的医疗器械境外临床试验数据是很多申请人关注的重点。本文作者结合自己的从业经验及《指导原则》中的相关要求，对递交医疗器械境外临床试验数据过程中的注意事项进行了阐述。

□ 招仲恒

什么是医疗器械境外临床试验数据

在递交医疗器械境外临床试验数据之前，首先需要明晰境外临床试验数据的定义。

根据《指导原则》，医疗器械境外临床试验数据是指全部或同期在境外具备临床试验开展所在国家和地区要求条件的临床试验机构中，对拟在我国申报注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认的过程中所产生的研究数据。

这就是说，我国所接受的医疗器械境外临床试验数据至少需要满足以下两个条件：一是开展临床试验的国家和地区应当有临床试验质量管理的相关法律法规，且开展临床试验的机构应符合该国家和地区对于临床试验质量管理的相关要求；二是该临床试验的研究目的应为对医疗器械正常使用条件下的安全性和有效性进行确认，应为确证性研究而不是探索性研究。

如何判断境外数据是否符合要求

境外临床试验数据是否符合《指导原则》的要求，可以从以下两个方面进行初步判断：

一是看申请人是否能提供该临床试验的完整临床试验方案、临床试验报告、临床试验批件（或伦理意见）及临床试验协议，以证实该试验在符合相关临床试验质量管理要求的体系下开展。

二是在上述条件下，判断该临床试验是否为确证性研究，如看方案中是否有明确的统计学假设、样本量的确认是否有充足的依据等。

目前，笔者接触到的医疗器械境外临床试验数据中，同时符合上述两个要求的情况较少。大部分申请人所述的医疗器械“境外临床试验数据”为临床文献数据或具有科研性质的探索性研究数据，往往无法提供临床试验方案或报告，或这些研究没有严格的统计学假设及样本量计算，这些数据均不符合《指导原则》的要求。大多数情况下，适用于按《指导原则》要求递交的医疗器械境外临床试验数据，来自于申请人为获取境外上市批准而开展的境外临床试验。

如何提交境外临床试验数据

根据《指导原则》的要求，医疗器械境外临床试验可作为同品种临床评价时的临床支持性资料，亦可直接作为申报产品的临床评价资料进行注册递交。

当直接使用境外临床试验数据作为临床评价资料递交时，申请人需要递交临床试验方案、临床试验报告及伦理意见（伦理批件），必要时需递交临床试验协议及试验开展国家和地区监管机构的临床试验批准证明文件。同时，根据《医疗器械临床评价立卷审查表（试行）》的要求，申请人还需提交开展试验所在国家和地区临床试验规范和标准或国际规范和标准，一般为开展临床试验所在国家和地区的医疗器械临床试验质量管理规范。

除上述资料外，根据《指导原则》及《医疗器械临床评价立卷审查表（试行）》的要求，递交医疗器械境外临床试验资料时，需同时递交境外医疗器械临床试验质量管理规范的要求与我国要求的差异性论述说明。一般而言，不同国家和地区医疗器械临床试验质量管理规范要求的差异主要集中在知情同意要求、临床试验原始记录保存要求、临床试验监查过程等方面，这些差异一般不会对临床试验结果造成影响。但在对比的同时，应留意不同国家和地区对不良事件、严重不良事件、器械缺陷等涉及安全性评价事件的定义，与我国医疗器械临床试验质量管理规范中的相关定义是否一致；若临床试验开展国家和地区对上述安全性评价事件无明确定义或定义与我国存在不一致，应查看临床试验方案中对相关事件的定义是否符合我国医疗器械临床试验质量管理规范的要求。若相关定义标准存在差异，建议可按照我国医疗器械临床试验质量管理规范对不良事件、严重不良事件、器械缺陷等涉及安全性评价事件的定义标准进行重新统计及分析。

考虑到一般情况下，在境外开展的医疗器械临床试验最初往往主要用于产品的境外注册申报，其临床试验的设计、观察/评价终点等可能符合拟上市国家和地区的监管要求，但不一定符合我国的审评要求。对于我国有特定技术指导原则的部分医疗器械产品，原则上若采用境外临床试验数据在我国进行产品注册申报，其临床试验应符合我国相关技术指导原则的要求，当境外临床试验数据与我国相关指导原则的要求不一致时，需提供充分、合理的论证依据。

除对比技术审评要求的差异外，根据《指导原则》的要求，提交境外临床试验数据时还需对临床试验数据的适用性进行分析评价，包括临床试验条件的差异等。

总的来说，采用境外临床试验数据递交上市申请的基本思路为：先判断该临床试验数据是否符合《指导原则》的基本条件，然后采用对比表的形式逐项对比境外临床试验管理法规及临床试验设计与我国相关要求间的差异，并从疾病机理、临床试验数据、临床文献数据等方面对差异进行论证分析。此外，对于诊断类产品的境外临床试验（如体外诊断试剂），由于试验结果往往受诊断标准、疾病流行情况、医疗卫生情况等因素影响，其临床试验数据往往难以直接用于注册申报，一般建议在我国境内补充开展相关临床试验，以完成这些产品在我国人群中的安全性及有效性确认。

（作者单位：广州奥咨达医疗器械技术股份有限公司）