重视危害 加强管理 保障安全

□ 湛娜

随着医疗技术水平的不断发展，血液透析患者长期生存率逐渐提高，然而，目前对血液透析治疗产品中重金属（如铝、铅、砷等）超标风险的研究尚不充分。血液透析耗材主要包括血液透析管路、血液透析器、血液透析用中心静脉导管等。维持性血液透析患者接触透析耗材的频率一般为2～3次/周，若血液透析耗材中的铝离子总量超标，长期接触会导致患者出现铝性脑病、铝性骨病等疾病，这一风险常被忽视。

血液透析患者的铝接触途径

铝为低毒金属元素，日常来源主要有软化水、炊具、食品添加剂、药剂、茶叶等经口途径。除了上述途径，对于维持性血液透析患者来说，铝的接触来源还包括经血液循环接触血液透析液中的铝元素，以及为预防高磷血症而服用的氢氧化铝。

血液透析液中的铝通常来自于血液透析管路、血液透析器、血液透析浓缩物（液或干粉）、血液透析用中心静脉导管等耗材。血液透析耗材中铝的来源常为机械生产加工容器或铝制品仪器、原材料中的铝或含铝材质、原材料中超标的铝元素等。例如，血液透析管路高分子原材料中铝超标、透析膜形成后漂洗工艺水质铝超标导致残留、浓缩物用含铝器皿或搅拌加工耗材、含铝杂质污染等均有可能导致血液透析耗材中铝元素超标。

此外，透析用水也是血液透析液中铝的主要来源。因此，改善透析用水质量的重要性逐渐被关注。将反渗水用作透析用水可降低透析患者铝蓄积中毒的发生率。这是因为与蒸馏水和去离子水相比，反渗水纯度更高，有利于减少血液透析液中铝的浓度，从而减轻过量铝对血脑屏障的破坏及铝带来的神经毒性。

铝性脑病严重影响患者生存质量

研究表明，铝被人体吸收后约有1%～2%在大脑、肝脏、肾脏、睾丸等处蓄积，取代镁离子与生物配体结合，抑制部分酶的活性，并使神经纤维变性，从而干扰神经系统功能。由于铝元素主要由肾脏排泄，维持性血液透析患者肾脏排泄功能障碍，容易导致血清铝蓄积。体内铝离子过量会导致铝性脑病等疾病，严重影响患者生存质量。

长期血液透析导致的铝性脑病是指在维持性血液透析过程中，外源铝离子进入患者血液循环并通过血脑屏障进入大脑，日积月累造成脑组织铝蓄积，导致神经纤维变性，出现记忆力下降、意识模糊、共济失调等症状。

早在1972年就有研究显示，有血液透析患者出现语言结构障碍、失语、震颤、肌肉阵挛、痴呆等严重脑症状，尸解发现其大脑，尤其是灰白质部位有高浓度铝蓄积。此后陆续有同样的研究结果被报道，铝性脑病的概念逐渐被确定下来。研究数据表明，动物脑组织中铝含量超过正常值3~6倍时，就可能出现铝性脑病症状，人类脑组织中铝含量超过正常值10~20倍时才会出现相应症状。

铝性脑病患者临床症状的严重程度与脑内铝含量成正比：轻者表现为记忆力减退、性格孤僻、抑郁、精神不振、活动减少、兴趣减退；较重者表现为严重记忆障碍，智力下降，理解力、分析能力、判断力明显下降，并出现行为异常、易怒、无故打人骂人现象，甚至扰乱社会；重者则会丧失语言能力，出现运动障碍、肢体震颤、抽搐，甚至生活无法自理等症状。

多措并举有效控制铝含量

随着对铝危害认识的逐渐加深及研究的不断深入，联合国粮农组织（FAO）、世界卫生组织（WHO）的食品添加剂联合专家委员会（JECFA）规定，经口每周耐受摄入铝限量（PTWI）为2mg/ kg（按体重计）。维持性血液透析患者血清铝负荷相关因素调查研究结果显示，患者的饮茶量、面食食品摄入量、饮用水铝含量、每日尿量、透析频率、透析液铝含量、磷结合剂服用量、维生素D服用量、促红细胞生成素注射量、输血量等均为影响血清铝水平的因素，因此，应采取有效措施控制上述导致血清铝离子浓度升高的因素。对于维持性血液透析患者来说，每周的铝摄入量应比一般人更加严格限制。就控制血液透析液、血液透析耗材中的铝含量来说，反渗水的应用尤为重要。此外，应在注册申报资料中综合计算各种铝离子来源的总和。相关现行国家标准及注册指导原则规定，血液透析用水中铝的最大允许量为0.01mg/L，同时还提出了对血液透析及相关治疗用浓缩物，包括透析浓缩液或粉（A液、B液）中重金属总量（含铝离子）的限量要求。

目前，医疗器械临床应用过程的风险管理控制已有明确规定要求和可参照办法，建议将评价血液透析用常用耗材中铝离子的限定值要求纳入风险管理控制范畴，检测方法可参照相应国家或行业标准及指导原则。设定限量值时，应考虑各种器械在使用过程中的累计叠加效应，并进行实验室估算和风险分析。

铝超标危害较大，建议在生产注册监管及临床应用过程中注意确保血液透析液的铝含量应小于10μg/L，避免与血液和透析液直接接触的医用耗材为铝制品或者含铝原材料；建议维持性血液透析患者禁服氢氧化铝；做好对医护人员和患者及其家属的宣教，降低患者铝的摄入量，以防止铝性脑病等相关疾病的发生；建议申请人在注册资料准备过程中对产品铝含量予以重视，并在说明书中加以警示和说明。

当患者出现临床症状时，医生应在必要时参照临床实践指南进行评估并采取有效治疗措施。基于血液透析相关耗材上市前临床评价多采用严格设计的随机对照试验（RCT）的数据观察短期不良事件，针对长期血液透析带来的副作用，建议采用真实世界数据进行研究分析，也呼吁临床机构产出更加成熟和可靠的真实世界数据，以更好地验证产品的安全性和有效性。建议监管部门在技术审评和上市后监管环节加强对血液透析耗材及血液透析液中铝含量的重视，采取有效的管理措施降低维持性血液透析患者的血清铝含量，保障患者用械安全。

（作者单位：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心）