加强药械组合产品上市后监管

□ 宋英杰

药械组合产品有其明显的复杂性与特殊性，决定了其监管的交叉性与严格性，由此也引发了质量及安全事件发生的不确定性，警示我们要对其进行科学监管。保障医药产品的安全、有效、质量稳定，是监管部门监管的基本目标，也是社会对这类产品的基本要求，药械组合产品也不例外。上市后的药械组合产品是距离医护人员、患者等使用方最近、最能直接反映产品实际问题的，是监管科学研究应该涉及的环节。

上市后的监管现状

我国对药械组合产品的属性界定、审评审批等上市前监管的相关规定已在逐渐完善，那么药械组合产品上市后应该如何进行监管呢？按照我国现有法规制度，药械组合产品经过属性界定并注册完成之后，药品为主的按照药品管理，适用药品的相关政策法规；医疗器械为主的按照第三类医疗器械管理，适用对应的相关政策法规。上述规定表明，我国在制定政策法规的过程中已经有意对药械组合类产品做出特别规定，但这些复杂的组合产品上市之后如果简单而笼统地按照普通药品或第三类医疗器械进行管理，尚不能完全满足监管实践及规范行政相对人行为的要求。

在我国，药械组合产品作为一种特殊的医疗产品，其监管可以有两个现有思路供参考，一个是参照精神药品、麻醉药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品等特殊管理药品的监管方式，制定相对独立的特殊管理规定；另一个是参照中药的监管方式，只针对产品的某些特殊性制定相应的监管政策。

药械组合产品在安全性方面的特殊性并没有精神药品等如此明显且危险，而且其本身也存在属性界定问题，不像精神药品等药品属性非常明确；另外，纵观美、日、欧等发达国家和地区的监管实践，也多是采取了第二种思路。并且，我国目前对药械组合产品的上市前监管政策已经趋向成熟，也是基本采用的第二种思路，因此，对于这类产品的上市后监管，笔者建议倾向于第二种思路，即药械有机协作、归口统筹管理、增强监管合力、提升监管效能、注重风险管理、具体问题具体分析。

也就是说，延续我国目前的监管方式，通过属性界定，产品取得相应药品或医疗器械注册证之后，便归口到药品或医疗器械的具体监管部门进行上市后监管。但是，在具体的法规文件中要有针对药械组合产品特殊性的条款。例如，在《药品管理法》等专门法律或是《药品生产监督管理办法》等具体规章中应对以药品为主的药械组合产品制定专门的条款。反之，以医疗器械为主的药械组合产品亦然。另外，要意识到其特殊性，注重在监管过程中的药品和医疗器械监管部门的科学协作以及产品的风险管理。

上市后的安全监管

引入特殊标识制度 建议药械组合产品相关的一切批准文件（如批准文号、GMP证书、生产许可证、经营许可证等）、监管相关文书等资料上均应该有“药械组合产品”的标注，指示政府监管与社会监督的特殊性。而且借鉴非处方药，外用药，“麻、精、毒、放”药品以及纳入国家免疫规划疫苗等特殊医药产品的特殊标识制度，建议为药械组合产品设计专有标识，并在公众和使用单位能够直接阅读到的包装、标签、说明书等资料上强制印刷，提示该类产品固有的复杂性，起到一定的安全警戒作用。

建立更加细化的不良反应/事件报告监测体系 我国的药品、医疗器械均有相应的不良反应/事件报告和产品召回制度，且相对比较完善，只是各自有独立的报告系统和监测方式，但药械组合产品由于其产品组成的复杂性，导致其产生不良反应/事件的归因比较复杂，具体报告程序也难以确定。

在此方面，日本有专门的文件予以指导，日本药品与医疗器械管理局（PMDA）在2014年10月31日发布了《Q&A on Adverse Drug Reaction and Malfunction Reports of Combination Products》（《药械组合产品不良反应及故障报告答疑》），其中指出组合产品在使用中出现了危害健康的不良事件时，如果不能确定是药品部分还是器械部分造成的，则应由该组合产品的上市许可持有人同时报告药品不良反应和器械不良事件。如果以药品为主的组合产品发生的不良事件确定是由器械部分引起的（例如针发生折断），则只需要上报器械不良事件；境外发生的器械不良反应也应一并报告。如果不良事件是由药品部分引起的，上报药品名称应该包括其品牌名、注册名等。这种管理方式可供我国借鉴。

此外，还需要考虑的一点是，如果药械组合产品本身的使用中并没有发现不良反应/事件，但其中的药品或器械的独立形式产品（可能是其他企业生产的）被报告出现了不良反应/事件，那么是否也应该引起重视呢？答案是肯定的。假如是器械为主的药械组合产品中的药品部分的某种剂型出现了不良反应，而这种不良反应只会出现在药品不良反应监测系统，那作为可能只熟悉医疗器械不良事件监测系统的生产、经营或使用单位必然会出现信息接受空白或迟缓。这样，监测系统的信息不互通又可能会导致上述情况的报告不能及时反馈到药械组合产品的生产、经营、使用单位，从而引发风险。因此，建议考虑将药品不良反应报告系统和医疗器械不良事件报告系统进行合并或共享。

制定专门的产品召回制度 目前，我国现有《药品召回管理办法》《医疗器械召回管理办法》等成熟的药品、医疗器械召回规章制度，药械组合产品的召回根据其属性分别适用，并与不良反应/事件监测制度紧密结合，是否可以制定专门的召回制度，尤其是属于一级召回及责令召回情形的，配套比普通药品或医疗器械更严谨的标准和更严厉的罚则。同时，为保证召回制度的顺利实施，需要充分对接产品信息化追溯制度及特殊标识制度。

强制实施上市后临床评价制度 对于药械组合产品这样一种特殊的医药产品，尤其是以医疗器械为主的产品，除了在监管过程中谨慎评价其药品部分的安全性之外，有必要对其上市后临床评价进行强制性要求，这是风险防控的最直接方法，也是促进组合产品不断创新、加强产品更新换代的重要手段。

因此，建议完善药械组合产品的上市后临床评价制度，配套大数据平台，由临床试验单位及产品使用单位进行收集与分析，以医疗器械注册申请人或药品上市许可持有人为主体上报。并且，可以直接将企业在这方面数据的完善程度与医保及招标工作相关联，给予政策倾斜，督促企业发挥主动性和积极性。

上市后的质量监管

引入质量计划制度 过程控制是实现质量管理的有效手段。实施生产质量管理规范（GMP），一直是各国医药类产品质量管理制度的有机组成部分，也是过程控制的典范。按照我国目前的法律体系，药械组合产品上市后的生产应该按照审批的属性分别符合药品或医疗器械GMP的要求。但是如果仅仅以界定后的属性，就医疗器械或药品生产质量管理规范去进行过程控制，恐怕难以实现全面控制。新修订《药品管理法》第四章第四十三条规定：“从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。”药品生产活动，包括原料药的生产、加工。那么，器械为主的组合产品生产过程中，药品部分多数是购入原料药之后通过特殊工艺加工使之与器械部分进行融合的，是否也应该受到药品GMP的约束呢？这是一个值得商榷的问题。

组合产品特殊性较强，产品个性化明显，制定专门的产品GMP规范来指导其生产过程的控制是不现实的，但可以考虑要求组合产品的医疗器械注册申请人或药品上市许可持有人在提交注册文件时，同时提交质量计划以及在其属性对应的GMP框架下的个性化质量管理体系文件，也为上市后监管检查工作储备更加直接的参考资料。正如新修订《医疗器械监督管理条例》第十四条的规定，第一类医疗器械产品备案和申请第二类、第三类医疗器械产品注册，应当提交与产品研制、生产有关的质量管理体系文件。

对药械组合产品尤其需要在开发过程中就形成个性化的质量管理规范。

引入企业自律承诺制度 在相关制度文件尚不十分完善的大背景下，企业的自律显得尤为重要。有必要引入企业自律承诺制度，即要求企业在药械组合产品批准上市之后，正式生产之前，根据自身产品的具体情况，自拟包括质量管理制度在内的企业自律承诺书，经过相应监管部门批准之后方可正式生产，允许在生产过程中对承诺书进行进一步修改和补充，但具体内容要经过相应监管部门批准并备案。

（作者单位：山东大学药品监管科学研究院、山东大学卫生管理与政策研究中心）