问：在受试者选择方面有哪些考虑要点呢？
答：在多区域临床试验（MRCT）中，慎重规划受试者选择流程，可最大限度减少导致区域差异的潜在因素。为统一选择标准，需采用一致的疾病分类、诊断标准及风险人群定义。若选择受试者需借助诊断工具，应明确工具的使用规范；尤其当基于主观标准选择时，各区域需采用相同方法。即便如此，症状报告可能因地而异，而且可能导致纳入研究的受试者类型存在差异，需在计划阶段提前考量，通过强化培训等策略减轻影响。
若采用已验证的成像仪器、生物标志物测定等工具筛选受试者，需确保这些工具在所有区域均适用且可获得，同时对成像方法及样本采集、处理、贮藏流程在各区域进行明确规定与标准化。最后，MRCT方案中需列出清晰且被各区域监管机构共同接受的纳入及排除标准。
问：在MRCT实施中的剂量选择方面，又有哪些具体的要求呢？
答：可以在MRCT设计的早期研发中识别可能影响剂量选择的区域差异，通过合理的药代动力学（PK）与药代动力学-药效动力学（PKPD）研究，包括群体PK方法或基于模型的方法作为剂量选择策略，有助于识别不同人群中药物反应的关键影响因素，并为确定剂量-反应关系的合适剂量范围提供依据。
剂量-反应关系研究应覆盖较宽剂量范围，且通常需纳入计划加入确证性MRCT的人群。但如果预期PK-PD及剂量-反应关系无显著区域差异，则无须从所有计划纳入确证性MRCT的区域获取PK-PD或剂量-反应关系数据。剂量选择策略的可接受性需事先与相关监管部门沟通；若预期存在实质性差异，可能需开展进一步研究（如在特定种族人群或更广泛人群中进行PK-PD或剂量-反应关系研究），这有助于进一步评估内在与外在因素对剂量-反应关系的影响。
确证性MRCT的给药方案原则上在所有参与的种族人群中应保持一致；但若早期试验数据显示某一种族人群的剂量-反应或暴露-反应关系存在明显差异，可采用不同给药方案，前提是该方案需在可接受安全范围内实现相似疗效，且在研究方案中经过科学论证。采用不同剂量的评价策略需慎重规划，结合具体情况分析，并在分析计划中详细描述。
问：一般情况下如何了解种族因素对PK和PK-PD试验的影响呢？
答：可以利用从多个区域的单区域试验或单个区域的多种族试验中获得的试验数据，分析药物种族因素在PK和PK-PD试验结果中的影响，或考虑开展早期MRCT。在早期研究中，鼓励收集入选受试者的遗传数据，例如药物代谢酶的基因型等，以考察遗传因素对PK和PD的影响。
问：关于试验终点的选择，MRCT设计中有哪些特殊要求？
答：MRCT设计中可以使用主要终点和次要终点相结合的模式，以保证试验结果的准确性。主要终点应与目标人群相关。一个理想的临床试验终点应具有临床相关性，在长期医疗实践中被视为疾病关键指标，并且对检测到的预期治疗效应具有足够的敏感性和特异性。对于MRCT，有效性或安全性的主要终点均应满足上述标准并且被相关监管部门所接受，以确保对MRCT结果的解释能够在各区域和各监管部门间保持一致。如果经过充分论证仍无法达成一致，应在方案中建立终点指标的相关章节，以满足监管部门的相应要求。在此情况下，由于不同监管部门是基于不同主要终点进行监管批准，因此在作相应的监管决策时无须进行多重性调整。
采用MRCT可能需要进一步考虑主要终点的定义，死亡率或其他直接可测定的结果等终点无须解释，但其他终点可能需要进行精准和统一的定义，例如无进展生存期。在MRCT中，应特别注意在各区域可能产生不同理解或测量的终点指标，例如心理测量量表、生活质量评估及疼痛量表等。为保证能够恰当解读此类量表，在MRCT启动前应对量表进行验证，并论证其对所有相关区域的适用性。MRCT的主要终点应在参与区域已有使用经验。若某终点的既往使用经验仅存在于部分参与区域，将其作为主要终点时，需就证据基础与监管部门讨论并达成一致。同时，在即将开展的试验中可增加关于一致认可的终点指标的临床相关性信息。此外，还应就主要终点的评价时间和评价方法与监管部门达成一致。
问：关于次要终点的要求呢？
答：MRCT试验应尽可能使用统一的次要终点，以维持试验的可操作性并提高实施质量。但是在部分情况下，个别监管机构可能提出与其关注点和经验相关的不同的次要终点，那么所有次要终点均应在方案中进行描述，包括仅针对某一特定区域利益相关者选择的次要终点。在MRCT计划阶段，需尽可能精确地描述试验药物在次要终点上的特定优势，以减少对多个终点进行多重性调整的需求及影响，从而提高成功证明预期效果的概率。
问：在MRCT设计中，样本量计划及区域样本量分配等问题又有哪些要点呢？
答：首先是总样本量。通常，MRCT的主要目的是评价纳入的所有区域、所有受试者的平均治疗效应。总样本量的确定是为了确保可达成主要目的。ICH E9中针对临床试验样本量的确定提出的一般原则同样适用于MRCT，但以下两种额外的因素在MRCT中尤其重要：一是与试验中所有区域均具有临床相关性的治疗效应大小；二是基于各区域合并数据的主要指标的预期变异度。上述因素可导致MRCT样本量较一个单区域试验有所增加。
区域样本量分配应考虑各区域疾病的患病情况、各区域规模和预期入组率、已知或假设影响治疗效应的内在和外在因素、各区域上述因素的发生率，以及认为影响入组率的其他操作层面的考虑。目前尚无公认的最佳样本量分配方法，但是MRCT应计划包括一项对各区域治疗效应的一致性评价。
问：可以为读者举几个区域样本量分配的例子吗？
答：常见的区域样本量分配方式有5种：一是按比例分配，根据区域规模和疾病患病率，各区域按比例分配受试者；二是平均分配，各区域分配相同数量的受试者；三是效应保留，基于保留整体治疗效应的某个特定比例，将受试者分配到一个或多个区域；四是区域显著性分配，分配足量受试者以达到各区域内的显著结果；五是固定最小数量，对某区域分配固定最小数量的受试者。
问：在对照组的选择方面，MRCT设计中又有哪些需要注意的地方呢？
答：对照组的选择需综合考量现有标准疗法、支持试验设计的充分证据及伦理要求。因MRCT设计复杂，对照组的选择还应考虑到阳性对照在各地区具有相同的用法及用量。为确保阳性对照质量一致，建议所有参与区域采用同一来源的阳性对照以及最全面的产品信息，同时关注试验中合并用药的问题。
问：在临床试验的过程中，各个参与区域会不断产生各类数据，面对如此庞大的数据量，应该如何管理并进行分析呢？
答：在各参与区域中，有效性与安全性信息的收集及处理方法需实现标准化。若出现严重不良事件或参与MRCT试验的区域过多，则应考虑使用中心独立数据监查委员会。在数据统计及分析方面，ICH E9为计划和实施随机临床试验的统计分析提供了一般性的统计学原则。出于MRCT设计复杂性的考虑，还要考虑各地监管机构的意见，以及各区域内外部差异、疗效估计、亚群一致性观察及试验质量等因素。
（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）