Claudin18.2是一种CD20样分化的蛋白。最初，Claudin18.2被发现能持续、稳定地高表达于多种胃癌组织，但随后研究表明，它也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，包括胃癌（70%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30%）等。
据不完全统计，目前在研的靶向Cl audin18.2药物约百余种，研究种类主要包括抗体偶联药物（ADC）、CAR-T、双抗、单抗，但仅有安斯泰来的佐妥昔单抗一款药物获批上市。总体来看，ADC和双抗研究势头最强，布局企业以中国药企为主。
2024ASCO年会上，国内外多个创新药企披露了靶向Claudin18.2双抗/ADC在研药物的临床研究数据。
药物：LM-302
研发机构：百时美施贵宝（BMS）/礼新医药
LM-302是一款礼新医药自主研发的靶向Claudin18.2 ADC。该药物由礼新医药基于独家多次跨膜蛋白抗体发现平台开发的Claudin18.2特异性抗体、可裂解连接子以及毒素载荷甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成；能特异性靶向Claudin18.2阳性的肿瘤细胞并与之高效结合，之后借助抗体依赖的细胞毒性作用(ADCC), 以及内吞进入细胞内溶酶体后释放毒素载荷等多种机制杀伤肿瘤细胞，从而起到抗肿瘤效果。临床前研究显示，该药物具有良好的安全性及体内外活性，获美国FDA授予针对胰腺癌、胃癌及胃管交界部癌和胆管癌的三项孤儿药资格。
本次ASCO年会上，相关公司披露了LM-302在胆道癌和胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌方面的研究数据：
在胆道癌适应证上，开展了一项多中心、两阶段、随机Ⅰb/Ⅱ期临床试验，6名患者分别接受LM302和卡度尼利单抗治疗，结果显示其中3例（Claudin18.2表达率分别为 30%、40%、80%）患者获得部分缓解（PR）。
LM-302针对G/GEJ腺癌适应证开展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示：截至2023年11月15日，在36例接受过至少两种或两种以上既往疗法的可评估G/GEJ腺癌患者中，观察到11例部分缓解（PR）和16例疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为30.6%，疾病控制率（DCR）为75%，中位无进展生存期（PFS）为7.16个月，中位总生存期 (OS) 未达到。
药物：CMG901研发机构：康诺亚生物/乐普生物/阿斯利康CMG901（AZD0901）是一款靶向CLDN18.2的ADC，通过链接体与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）载荷偶联，目前正在晚期实体瘤（胃癌及胰腺癌）患者中开展Ⅰ期临床研究。2023年11月，康诺亚公布CMG901治疗晚期G/GEJ腺癌的Ⅰ期临床研
究数据。结果显示：89例可评估的CLDN18.2阳性G/GEJ腺癌患者中，ORR为33%，DCR为70%。
本次ASCO年会上相关公司披露，CMG901预计将在晚期实体瘤患者，包括G/GEJ和胰腺导管腺癌（PDAC）患者中开展Ⅱ期临床研究。
药物：IBI343、IBI389
研发机构：信达生物
IBI343 IBI343是一款重组人源靶向Claudin18.2的ADC，与表达Claudin18.2的肿瘤细胞结合后，可发生Cl audin18.2依赖性ADC内化，并释放毒素药物引起DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，因此IBI343也具有“旁观者效应”。今年5月，IBI343被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗药物品种名单，用于至少接受过两种系统性治疗的Claudin18.2表达阳性的晚期G/GEJ腺癌。
本次ASCO年会上，信达生物披露了IBI343在晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性和初步疗效。截至2023年12月19日，共入组35名晚期PDAC或胆道系统肿瘤（BTC）患者，所有受试者既往均接受至少一线治疗。结果显示：截至今年1月15日，在25例至少接受过一次基线后肿瘤评估的受试者中，7例达到PR，其中5例为PDAC患者，2例为BTC患者；ORR为28%，DCR为80%。
IBI389 IBI389是信达生物自主研发的一款抗Claudin18.2的T细胞衔接双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的Claudin18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的目的。
本次ASCO年会上，信达生物披露了IBI389在晚期胰腺癌和胃癌治疗中的临床研究数据：
在IBI389治疗晚期不可手术或转移性胰腺导管腺癌的临床试验中，结果显示：Claudin18.2 IHC 2/3+≥10%的胰腺癌受试者，接受100μg/kg 剂量IBI389治疗时即观察到初步疗效信号；IBI389在600μg/kg剂量组中呈现出更优疗效，在27例至少进行了一次基线后肿瘤评估的受试者中，ORR为29.6% ，DCR达70.4%。
在IBI389治疗晚期实体瘤和G/GEJ肿瘤的临床试验中，结果显示：26例G/GEJ患者中有8例达到PR，ORR和DCR分别为30.8%和73.1%，总体耐受性良好。
药物：ATG-022
研发机构：德琪医药
ATG-022是一款靶向Claudin18.2的ADC，包含抗Claudin18.2单抗、可诱导细胞凋亡的毒素和只在细胞内裂解的连接子，具有旁杀伤效应。该药物对于Claudin18.2有低纳摩尔级别的高亲和力，并具有强效的体内和体外抗肿瘤活性。此外，ATG-022还在Claudin18.2低表达的病人来源胃癌异种移植模型中显示了较对照药物更为强效的抗肿瘤活性。
本次ASCO年会中，德琪医药披露了ATG-022在一项针对晚期实体瘤患者的Ⅰ期、多中心、开放标签剂量探索性研究的结果：7名胃癌患者中，3名患者确认为Claudin18.2阳性，其中一名在0.9mg/kg剂量下维持病情稳定，肿瘤缩小超过6个月，证明了ATG-022的耐受性；在1.8mg/kg 剂量下，在一名胃癌患者（Claudin18.2表达待确定）中观察到PR。值得注意的是，在 2.4mg/kg剂量下，Claudin18.2表达阴性的胃癌患者观察到完全缓解。
药物：LB4330
研发机构：健信生物
LB4330是一种新型的双功能分子，能够同时靶向Claudin18.2和IL-10，能够高亲和力结合Claudin18.2 (14pM)；它可以激活肿瘤微环境(TME)中的TAA CD8+T细胞，且具有单独或与免疫治疗剂(包括PD-1/PD-L1单抗)联合治疗晚期实体瘤的潜力。本次ASCO年会上，健信生物披露了一项
LB4330在晚期实体瘤患者开展的安全性、耐受性、药代动力学和免疫原性Ⅰ期临床研究结果：20例入组患者中，7例病情稳定，2例观察到靶病变缩小，包括1例PDAC患者，其靶病变总和比基线减少了32.9%。
药物：PM1032
研发机构：普米斯生物/吉凯基因
PM1032是普米斯生物自主研发的靶向Claudin18.2/4-1BB双抗，由人源化抗Claudin18.2单克隆抗体的Fc的C端经柔性肽稳定连接抗4-1BB人源化单域抗体后获得。该药物一端结合Claudin18.2，另一端同时结合4-1BB，进而特异性地介导激活4-1BB信号通路，从而达到增强肿瘤微环境中的T细胞活性以及诱导肿瘤抗原特异性的记忆T细胞的生成；同时，由于特殊的4-1BB结合点位以及对于Fc的改造，PM1032最大限度地降低了其Cl audin18.2阴性环境中对于T细胞的激活，从而大大降低了药物的系统性毒性。
本次ASCO年会上披露的是一项PM1032的首次人体(FIH)、剂量递增和扩展研究结果：在16名Claudin18.2阳性的完成至少一次肿瘤评估的患者中，2名患者获得PR，7名患者获得疾病稳定；此外，在10名可测量和可评估的Claudin18.2阳性可切除胃/胃食管交界处癌患者中，ORR为20%。 （凯莱英供稿）