问：E2C指导原则目前是R2版本，这份指南的发展历程是什么？
答：该指导原则历经了三个版本。药品定期安全性更新报告（Periodic Safety Update Report，PSUR），是制药企业定期向药品监管部门汇总某药品上市后某一时间段内全球安全性信息的一种报告形式，是药物警戒的重要工具。在1992年国际医学组织委员会CIOMS工作组Ⅱ发布的一份PSUR基础上，ICH于1996年11月发布了指导原则E2C《临床安全性数据管理：上市药品定期安全性更新报告》，旨在将定期报告要求与监管机构协调一致，并以通用格式、在批准后的定义时间内提供该药用产品的全球性时间间隔的安全经验。
当时，PSUR的重点是在患者用药的背景下提供相关的新安全性信息，以确定参考安全性信息（Reference Safety Information，RSI）是否需要更改，以优化该产品的持续安全使用。为更好地理解并执行PSUR，ICH于2003年2月发布了附录，对E2C相关条款进行进一步的说明及指导，增加了对PSUR理解上的灵活性。2005年11月，ICH将 E2C与附录合并形成 E2C（R1）。
ICH对E2C（R1）的内容进行了修订和增补，增加了总结性桥接报告和增补报告，并对PSUR格式和内容进行修订；2010年10月提出制定新E2C（R2）指导原则；2012年着手将PSUR指导原则更新为定期获益-风险评估报告（Periodic Benefit Risk Evaluation Report，PBRER）。
也就是说，PSUR到PBRER实现了从获批后药物警戒定期总结报告到定期获益 - 风险综合评估总结报告的转变。
问：E2C（R2）是一份撰写PBRER的指南，与之前版本的PSUR相比，PBRER有哪些新的元素，范围又有哪些变化？另外，E2C（R1）是一个以风险为基础的PSUR，而PBRER在此基础上做了哪些改变？
答：PBRER的主要特点之一就是对获益进行正式评价，PBRER更强调与风险管理计划之间的联系，两者都是主要的药物警戒文件，PBRER中所评估的风险将会在风险管理计划中进行管理。
PBRER中包括：安全性和有效性信息，风险和获益的评价及其综合评估。获益评价不仅包括来自对照临床试验的证据，也包括来自日常医疗实践应用的经验。在PBRER的17.1节中，总结重要的基线疗效/有效性信息是受益评价的依据。并且，PBRER会在结合疗效/受益信息的背景下对现有数据来源中相关的、新的安全性信息进行评估，同时还会对来自多个数据来源的现有信息进行评价。指南附录E列举了可能与获益-风险评价有关的信息来源，包括非临床研究、临床试验、自发性报告、注册登记研究、科学文献等。
问：PBRER可谓是一项全面的获益-风险评价文件。传统PSUR关注的重点是阶段性报告所产生的安全性新信息，在这方面，PBRER的报告内容是否有所不同？
答：PBRER引入了新的概念和原则，它关注的是对累积性安全性信息的获益-风险报告，更注重对药品所有的累积知识。PBRER对药品新出现或突发的风险信息，和已批准适应证效益方面的信息进行全面、严谨的分析，进而对药品整体获益-风险特性进行综合评估。
问：药品申办方往往每年需要编写多种报告递交给相关监管部门，会耗费许多资源和精力，怎样可以减少编排撰写报告的工作量？
答：ICH在该指导原则中提出了一个非常实用的解决办法。对于PBRER的撰写，申办方可以采用“模块化方法”来增加其灵活性。
“模块”是多种报告中相同的那些单个章节部分，这些部分可用于向不同监管机构提交不同目的的文件。这种“模块化方法”具有许多优点：最大限度地提高模块在多个法规文件中的疗效，促进 PBRER、研发期间安全性更新报告（DSUR）和安全性规范之间的一致性，避免不必要的重复工作，预期可以提高MAH 准备这些文件的效率，便于灵活利用现有的章节/模块。
问：针对“模块化方法”举个例子来具体说明一下？
答：申办者或 MAH会在产品的不同阶段向相关监管机构递交多种报告，假设申办方或MAH在获得上市批准后继续进行该药的临床开发，当该产品DSUR的国际首次研发日DIBD与E2F指南中建议的PBRER的国际诞生日IBD一致时，只要数据锁定点是相同的，也就是当每个报告都可覆盖基于IBD的一年间隔时，则DSUR多个章节的内容也可以在PBRER中使用。当然，这种模块化方法也可灵活运用于ICH要求的其他报告中，可依据具体要求并与相关监管机构讨论确定。因此，“模块化方法”可使MAH准备各种监管文件时避免重复性工作，从而提高效率。
（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）