□本报记者 赵玲
图为中检所科研人员正在进行血清样品检测。
9月8日，卫生部部长陈竺在国新办新闻发布会上指出，我国继成功地进行甲型H1N1流感疫苗的临床实验后，于9月7日批签发了第一批可以实施免疫接种的合格疫苗产品。这意味着我国成为世界上第一个可以应用甲型H1N1流感疫苗的国家。
在此之前，9月2日和4日，北京科兴生物制品有限公司和华兰生物疫苗有限公司的甲型H1N1流感疫苗注册申请分别获得国家食品药品监管局的批准。
目前，疫苗审评审批工作仍在抓紧进行中。中国生物技术集团公司上海生物制品研究所已宣布于9月15日获得了疫苗生产批准文号和新药证书。
在这些事件背后，满载着疫苗生产企业、政府部门、科研机构工作人员日以继夜的付出、科学的运转流程和良好的协作配合……
周密部署 实现效率最优
87天——这是自6月8日我国企业从WHO获得可直接用于疫苗生产用毒株到9月2日疫苗正式获得生产批准所用的时间。
据北京科兴的工作人员回忆，6月8日13时40分，自美国疾病预防与控制中心发来的疫苗生产用毒株运抵首都国际机场，在国家应对甲型H1N1流感联防联控保障组、海关总署和国家质检总局等部门的支持下，毒株于当天20时就送抵北京科兴，已做好准备的企业当即启动毒株种子批的制备工作。
“人口众多是中国相比其他国家所面临的一大挑战，疫苗能早一天投入使用，早一天保护重点人群和易感人群，就能尽量减少流感大流行造成的损失。”北京科兴董事总经理尹卫东这样说到。
毒株到来之后，北京科兴、华兰生物等多家疫苗生产企业都投入了大量人力、物力进入到紧张的研制、生产阶段。
病毒接种、病毒培养、病毒灭活、纯化、配比、分包装……在这个夏季，工作人员都把企业当成家，加班加点地工作。
自5月以来，国家食品药品监管局密切关注着流感疫苗生产企业的状况，利用2个月的时间，完成了对全部10家流感疫苗企业的调研，掌握了企业研发、生产进度、产量预估的最新资料。
此外，监管部门与企业间建立起了联络人制度，以对相关工作进展实时跟踪，及时了解。
国家局药品注册司司长张伟说：“６月~８月，国家局相继发布了《关于做好甲型Ｈ１Ｎ１流感疫苗生产准备工作的通知》、《大流行流感疫苗特别审批应急工作方案》、《甲型H1N1流感疫苗研发技术考虑要点》等一系列文件，进一步保障了疫苗生产、审评工作的顺利进行。”
据介绍，在“标准不降低、程序不减少”的原则下，国家局坚持实现了“三同步”，即：技术审评与企业分段申报同步，生产现场检查与企业生产过程同步，临床用样品及批签发检验与企业自检同步。此外，国家局与多个部门进行沟通，并多次参加了WHO、世界流感疫苗联合会召开的电视电话会议，收集和了解各国药品监管部门对甲型H1N1流感疫苗的监管策略及WHO的意见和导向，以协助进行工作决策。
张伟认为，正是科学的部署，实现了工作流程的最优化和工作效率的最大化，为甲型Ｈ１Ｎ１流感疫苗的研发和生产争取了时间。
国家局新闻发言人颜江瑛在9月举行的发布会上也表示：“我国政府对疫情防控工作高度重视，动员了各方面的力量，政府部门、研究部门以及企业共同参与。多部门和单位共同配合，才使我们能够这么快拿到结果，其前提是标准不降低、程序不减少，用科学数据说话。”
技术攻关 公正权威检测
8月21日，卫生部部长陈竺在甲型H1N1流感应对与准备国际科学研讨会上说，在甲型H1N1流感疫苗研制过程中，中国药品生物制品检定所建立了血凝素含量检测替代方法及标准物质，为疫苗研制争取了时间。
按照惯例，季节性流感的疫苗定量的标准物质每年由WHO统一提供。而此次的甲型H1N1流感病毒是一种新型病毒，WHO提供标准品所需时间较长。因此，当6月初从WHO获得生产用毒株并投入生产原液的同时，所有企业面临着一个共同的难题：没有标准品，疫苗原液生产出来后就无法测定其有效成分，即血凝素抗原的含量，也就无法配制疫苗。对于标准方法和标准品的作用，中国生物制品检验检定所科研人员李长贵打了个通俗的比喻：“它就像一把尺子，通过它可以确定如何分装定量疫苗原液。”回忆起当时的情况，中检所副所长王军志说：“我们没有时间去等。我们依靠前期的研究基础，组织科技人员进行攻关，建立起了替代方法和标准品。”
记者了解到，早在两年前，H5N1流感出现期间，中检所科研人员就敏感地认识到了这一问题，组织了攻关小组，在过去长达一年的研究中，很多关键技术人员都主动利用周末时间，抓紧探索各种新方法，解决其中的技术难题，并建立起了制备标准物质的替代方法。针对不同的流感病毒株采用自身建立的替代方法来测定血凝素含量，并将其与WHO标准品测定结果比对，达到了较为理想的符合率。该方法也得到了有关专家组的认可。
此次面对甲型H1N1流感疫情，该所再次成立攻关小组，确定可行的技术路线，进一步优化方法，并用大量科学严谨的测定实验来验证该方法。6月25日，中检所向专家会议报告了研究结果，得到了专家的认可——该替代方法可用于甲型H1N1流感疫苗的检测。替代方法得到认可后，中检所对国内所有流感疫苗生产企业进行了培训，并立即建立了血凝素定量的临时参考品，随后将临时参考品发放至企业，各家企业的生产工作得以顺利开展。7月中旬，中检所又对10家企业的临床试验用疫苗进行了检测，各家企业相继进行了临床试验。
“检测替代方法的建立为疫苗研制节省了大约一个半月的宝贵时间。而当8月下旬WHO的标准品到来时，我们与之比对，几乎吻合。不仅如此，我们的临床试验结果也反证了该方法，10家企业揭盲结果都一致。我们的工作保证了疫苗及时进入临床试验，从而使我们国家成为最早进入临床试验的两个国家之一。”王军志介绍说。
有关人士表示，中检所科研人员的工作也再次印证了一句话——“机遇总是给有准备的人。”
在流感疫苗临床试验中，血清检测结果是评价疫苗有效性最重要的指标，作为这方面的权威机构，中检所再次责无旁贷地承担了这一重任。
在临床试验中，志愿者分别于0天、21天被采集血清，自8月12日中检所收到第一批血清样品以来，中检所相关工作人员均在早7点到位开始紧张工作，到实验结束完成数据录入工作大概要到晚上8点。
中检所病毒三室主任方捍华介绍说：“血清检测的工作量很大，北京科兴和华兰生物两家企业有7000多份血清样品需要检测，10家企业共有4万多份样品需要检测。”同时，他也表示，随着疫苗的批量生产，大量的批签发工作也在等待着中检所的工作人员。
“从4月20日到现在，多数同志都是连夜奋战，顾不上休息。在病毒三室，先后有6名工作人员带病连续工作。这种专业和敬业精神也秉承了中检所‘科学、独立、公正、权威’的宗旨和精神。”中检所所长李云龙总结说，“我们在甲型H1N1流感疫苗的研制生产过程中有‘四大战役’，除了替代方法建立及临床疫苗检验外，还有甲流诊断试剂快速评价、临床血清学监测、疫苗批签发工作。”
“我们一直捏着一把汗，工作节奏紧张，压力很大。”李云龙坦言，“但我一直告诉检测人员，无论头顶多大压力，我们都只信奉一个原则，那就是科学。我们的检验把关要努力做到万无一失。”
早期介入 科学高效审评
“疫苗的有效性达到国际公认的评价标准，观察期内所见不良反应表现和发生率与季节性流感疫苗相似。”8月31日，在国家局药品审评中心组织召开的专家审评会议上，会议主席、疫苗专家赵铠院士首先向公开审评会报告了8月30日~31日专家们在审评中形成的审评意见。
赵铠说，专家们评价北京科兴申报的疫苗是安全有效的，可以在3岁~60岁人群中进行免疫接种。同时提醒企业，在实施大规模人群免疫时要严格执行风险管理及药物警戒计划。
据了解，此次审评会是历史上规模最大的一次，45位审评专家来自疫苗学、病毒学、免疫学、流行病学、统计学、疫苗质控、呼吸内科、老年病、儿科、妇科、神经内科等11个领域，具有很高的权威性和广泛的代表性。与以往的专家审评会不同，此次专家审评会也是首次向媒体和公众公开，15名公众代表和20余家媒体记者列席了审评会议。
审评会后，与会专家还就媒体和公众代表所关心的各种问题给予了解答。
其中，来自中国人民大学商学院的章凯教授提出问题：“疫苗的有效性如何？有哪些副作用？有哪些人群不适宜接种疫苗？”对此，赵铠院士在审评会上解释说，目前疫苗还没在人群中大规模接种，因此还没有统计学上的有效性比率，但疫苗的研制是以一定剂量、一定程序，依据所获得的抗体情况来推断它的有效性的，目前的结论是达到国际公认的评价标准，即抗体是符合要求的，可以对预防流感起到保护作用。
药品审评中心主任李国庆表示：“流感疫苗是一种比较成熟的疫苗，而且我国流感疫苗的研制和生产都有着较好的基础和实力，这都是能够研制成功的关键条件。从审评方面来讲，按照国家局颁布的药品特别审批程序，在突发公共卫生事件的情况下，我们按照‘统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批’这四项原则开展工作。”
另据记者了解，为保证产品质量安全，7月13日~20日，国家局药品审评中心会同有关专家组成联合核查组，对10家企业进行研究现场核查，通过核查掌握疫苗研制阶段的关键信息，以保障临床研究阶段的各项研制工作符合要求。
对此，李国庆表示：“此次，根据《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》的有关要求，药品审批监管部门早期介入，提前制定审评的要点，让企业在研发过程当中知道我们在下一步审评审批过程当中会关注哪些问题，哪些是必须做好的。在企业研发结束前，我们提出申报资料的要求。这些都使研制和审评工作进度加快，为防控疫情节省了非常宝贵的时间。将来有类似的公共卫生突发情况我们还是会严格执行药品特别审批程序，早期介入，科学高效审评，而且会做得越来越好。”
赵铠院士也对此表示了肯定，“一方面企业有积极性，另一方面药品监管部门多次下发文件，明确要点，发挥了促进作用，使得疫苗研制生产少走弯路，这方面的经验值得总结。”
会后，章凯等参加公开审评会的公众代表表示，此次公开审评，可以让更多公众及时了解疫苗研发、审批的情况，是政府信息公开透明的表现。
规范生产 跟踪不良反应
疫苗的安全性、有效性得到评价后，国家局要求各地加强甲型H1N1流感疫苗安全监管工作，严格监管疫苗生产和储运；对在监督检查中发现的疫苗质量问题或可能影响最终产品质量的问题应立即控制，责令企业停产整顿、召回产品。
而对于公众来讲，疫苗的不良反应问题也是其关心的热点之一。
对此，流行病学专家李荣成说，目前临床试验所见到的不良反应都是季节性流感疫苗使用中出现过的，并没有新的、严重的、罕见的不良反应，基于此，专家判断疫苗是安全的。
据了解，此次中国疾病预防控制中心统一组织实施了甲型Ｈ１Ｎ１流感疫苗临床试验，完成了上万例受试者同一时段入组、接种、观察、采血的工作，为专家判断疫苗的安全性与有效性提供了大量的数据支持。此外，目前拿到药品批准文号的生产企业，仍被要求完成后续的临床实验，并对临床实验受试者完成不少于６个月的安全性随访。
“任何疫苗在使用的过程中，都可能存在疫苗接种异常反应，对于甲型H1N1流感疫苗的不良反应监测，我们觉得更为重要，因为它是一个新型的疫苗。”颜江瑛表示，国家局要求所有企业必须健全不良反应报告、调查分析评价和处理制度，继续观察免疫持久性和疫苗的长期稳定性。国家药品不良反应监测中心将全面跟踪并收集不良反应情况。
“解决公共卫生问题必须秉承国际合作的理念，疫苗上市后的不良反应监测数据和相关信息，更需要全球配合，信息共享。”李国庆说，“在公共卫生问题上，支持别人就是帮助自己。”
（配图：本报记者 熊光明）