编者按
近年来，国家药监部门大力支持将连续制造技术应用于药品生产，我国已适用《Q13：原料药和制剂的连续制造》国际人用药品注册技术协调会指导原则。今日起，本版推出“解码药品连续制造”系列文章，邀请行业专家、企业人员介绍连续制造技术在药品生产中应用的关键点、国内外相关政策和企业实践，以期为该技术更广泛落地提供参考和借鉴。
药品连续制造并非简单的流水线作业，而是通过集成化的生产系统、实时化的过程监测与智能化的质量控制，实现药品从原料投入到成品产出的不间断生产。与传统批生产“批次隔离、阶段操作、事后检验”不同，连续制造以“过程连续、实时调控、全程保障”为核心特征，将药品生产过程转化为一个动态稳定的系统，通过对关键工艺参数的持续监控与调整，保障产品质量在生产过程中的持续一致性
固体制剂是连续制造应用最广泛的领域，同时，该技术在生物制剂、无菌制剂等领域的应用探索也取得了突破性进展
连续制造药品的审评核心已从传统批生产的“终点控制”转向“过程控制”。监管机构关注的重点不仅仅是最终产品的检验结果，而是企业是否建立了能够保障生产过程稳定、可控的系统
□ 臧恒昌 孙钟毓 郝姗
在当前医药工业向高质量发展转型的关键阶段，生产模式革新成为突破行业瓶颈的重要抓手。药品连续制造技术凭借高效、稳定、可控的核心优势，正从实验室走向产业化应用，逐步改变传统批生产模式下的行业格局。
从国际范围看，中国、美国、欧盟等国家和地区均鼓励药品连续制造技术发展，我国已适用国际人用药品注册技术协调会（ICH）指导原则《Q13：原料药和制剂的连续制造》（以下简称《Q13指导原则》），实现了与国际监管标准的接轨，为该技术落地扫清了关键障碍。
医药工业的必然选择
药品连续制造并非简单的流水线作业，而是通过集成化的生产系统、实时化的过程监测与智能化的质量控制，实现药品从原料投入到成品产出的不间断生产。与传统批生产“批次隔离、阶段操作、事后检验”不同，连续制造以“过程连续、实时调控、全程保障”为核心特征，将药品生产过程转化为一个动态稳定的系统，通过对关键工艺参数的持续监控与调整，保障药品质量在生产过程中的持续一致性。
从技术本质看，药品连续制造是多学科融合的产物，涵盖化学工程、制药工程、自动化控制、数据分析等多个领域。其核心在于构建“原料—工艺—质量—成品”的闭环系统，通过过程分析技术（PAT）实时采集温度、压力、粒度、含量等关键数据，依托数据模型进行实时分析与反馈调控，使生产过程始终处于可控状态。这种模式打破了传统批生产中“上一环节结束才能启动下一环节”的时间限制，同时规避了因环境变化和操作差异导致的药品批次间质量波动。
传统药品批生产模式固有的局限性已难以适应现代医药产业的发展需求。以固体制剂为例，一方面，批生产模式下，生产过程被分割为原料预处理、制粒、压片、包衣等多个独立阶段，每个阶段都需要进行物料转移、中间产品检验与放行，生产周期长、效率低下，一个批次的生产往往需要数天甚至数周时间，难以快速响应突发公共卫生事件中的药品需求；另一方面，批生产的质量控制主要依赖于事后检验，即对最终产品进行抽样检测，这种被动式的质量保障模式无法及时发现生产过程中的异常波动，可能导致整批次产品不合格，造成巨大的资源浪费。
随着医药技术的进步、监管要求的提高、市场对药品质量与供应稳定性需求的持续提升，连续制造技术应运而生。连续制造技术不仅能够解决批生产模式的固有缺陷，还能与智能制造、绿色生产等行业发展趋势深度融合，成为推动医药产业高质量发展的重要引擎。
在多剂型多环节释放优势
药品连续制造的应用价值并非抽象概念，而是在不同剂型、不同生产环节中通过具体场景实现落地，并体现实际优势。从应用成熟度来看，固体制剂是连续制造应用最广泛的领域；同时，该技术在生物制剂、无菌制剂等领域的应用探索也取得了突破性进展。不同应用场景下，连续制造的优势侧重点虽有差异，但均围绕“提质、增效、降本、保供”的核心目标展开。
固体制剂：连续制造的“主阵地”，效率与质量双突破
固体制剂（如片剂、胶囊剂）是临床应用最广泛的剂型，生产工艺相对成熟，是连续制造技术落地的优先领域。在固体制剂生产中，连续制造通过将混合、制粒、压片、包衣等关键环节集成化、连续化，实现了生产效率与产品质量的同步提升，在高活性药物成分（API）制剂和复方制剂等应用场景中尤为突出。
对于常规固体制剂生产，连续制造可以缩短生产周期，实现柔性化供应。阿司匹林、布洛芬、苯磺酸氨氯地平片等常规固体制剂，市场需求大且波动频繁，传统批生产模式下的“大批次、长周期”生产方式，难以快速响应市场的变化，容易导致库存积压或供应短缺。连续制造模式的“短周期、快响应”优势在此类制剂生产中尤为明显。山东大学牵头的课题研究提出了一种基于流化床设备的苯磺酸氨氯地平片连续生产工艺，可实现混合、制粒、干燥和总混4个工艺环节的连续化集成。该连续生产工艺提高了生产过程的稳健性、可靠性和生产效率，降低了生产成本，所得的苯磺酸氨氯地平片具有较好的溶出度。此外，基于PAT系统和数据分析，针对苯磺酸氨氯地平片的连续生产工艺，课题组不仅建立并验证了生产全流程的水分含量、堆密度、粒径的实时监测模型，还建立了总混环节的原料药含量实时监测模型，最终实现了苯磺酸氨氯地平片4个关键工艺环节和6项关键质量属性的实时监测与调控，大幅提升了生产系统的柔性化水平，并通过实验数据证明了该生产系统的稳定性与可靠性。
对于高活性药物固体制剂生产，连续制造可降低人员暴露风险，保障生产安全。高活性药物API（如抗肿瘤药物、激素类药物等）具有极强的药理活性，对操作人员存在潜在健康风险，因而对生产过程的密闭性要求极高。传统批生产模式下，物料在各工序间的转移需要多次开启设备与容器，极易造成API泄漏，增加操作人员的暴露风险，同时也可能因交叉污染影响产品质量。连续制造模式通过构建全密闭的集成化生产系统，可实现物料从原料投入到成品产出的全程密闭传输与处理。纳尔逊·曼德拉都市大学的研究人员对治疗艾滋病的关键抗病毒药物司他夫定进行连续制造工艺研究，实现了原料预处理、混合、制粒、压片、包装等全流程的连续化运行。通过配套构建完善的PAT系统，可对原料纯度、混合均匀度、颗粒流动性等关键工艺参数与质量属性进行实时监测和动态调控，有效降低了批次间差异，避免了传统生产模式存在的工艺间歇、质量波动较大、生产周期长等局限，为高活性药物制剂的高效、高质量生产提供了重要实践参考。
对于复方制剂生产，连续制造模式可精准控制组分比例，提升药品质量均一性。复方制剂因含有两种或两种以上活性成分，故其质量核心在于各活性成分含量的精准控制与均一性保障。传统批生产中，物料混合批次间差异、转移过程中损耗等因素，容易导致不同批次药品甚至同一批次药品各活性成分含量波动，影响临床疗效的稳定性。连续制造工艺可通过“实时监测—动态调控”的闭环系统，为复方制剂的质量控制提供有效方案。Vertex公司旗下的复方药品Orkambi（一款治疗囊性纤维化的核心复方制剂），生产中引入连续制造技术后，实现了质的突破。其连续技术覆盖原料精准配比、连续混合、热熔挤出制粒、压片及薄膜包衣全环节，替代了传统间歇式工艺。通过整合先进的PAT系统，可实时监测并调控物料混合均匀度、挤出温度、片剂硬度等11项关键工艺参数和7项核心质量属性。这一变革不仅大幅缩短了生产周期、提升了生产线柔性，还显著降低了批次间质量波动。该药物获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市，成为第一个使用连续湿法制粒生产的药物。
生物制剂：突破传统生产模式瓶颈，推动产业升级
生物制剂（如单克隆抗体、重组蛋白等）生产过程复杂、对环境条件敏感，传统批生产模式（如批次式细胞培养）存在生产周期长、产物收率低、质量波动大等问题，成为制约生物制剂产业发展的重要因素。连续制造技术的应用，为生物制剂生产带来革命性突破。
连续细胞培养可延长培养周期，提升产物收率。细胞培养是生物制剂生产的核心环节，传统批次式培养中，细胞经历接种、生长、衰亡的完整周期，培养时间通常为7~14天，产物收率受细胞生长周期限制较大。连续细胞培养通过持续补充新鲜培养基、移除培养上清液，使细胞始终处于对数生长期，显著延长了培养周期。奕安济世的连续灌流细胞培养平台，在为期4周的培养中实现了＞6g/L/d（目前已提升至＞7g/L/d）的日容积产率，此工艺的原液年产量较传统分批补料工艺提升15倍以上，单个500L一次性生物反应器的原液年产量可达600kg左右。这种持续稳定的培养环境，不仅减少了产物降解与杂质生成，简化了下游纯化流程，还降低了单位产品的生产成本与质量控制难度。
连续纯化可简化工艺流程，提高产品纯度。生物制剂的纯化过程通常包括捕获、精制等多个阶段，传统批纯化模式下，每个阶段都需要单独进行柱平衡、上样、洗脱、再生等操作，工艺流程繁琐，且容易因柱效衰减导致不同批次间纯化效果有差异。生命科学技术提供商Cytiva（思拓凡）开发的高通量连续层析平台，采用多柱串联与智能切换模式，将上样、吸附、洗脱、再生等传统批次层析的分立步骤整合为不间断的闭环流程。该系统搭载在线紫外与电导监测模块，可实时追踪目标蛋白浓度、缓冲液组成及pH值等关键工艺参数，自动调控各层析柱的切换时序与流速。相较于传统批次工艺，其树脂利用率提升40%以上，目标产物收率提高15%~20%，批间纯度变异系数稳定控制在2%以下。该平台突破了单柱操作的效率瓶颈，大幅缩短了生物药下游纯化周期，为单抗、疫苗等生物制剂的“端到端”连续制造提供了核心支撑。
无菌制剂：强化过程控制，保障用药安全
无菌制剂（如注射剂、眼用制剂等）因直接进入人体血液循环或组织，其无菌性与质量稳定性直接关系患者用药安全，是药品生产中监管最严格的领域之一。传统批生产模式下，无菌制剂生产质量依赖于无菌车间的环境控制与最终的无菌检验，但最终检验属于“事后控制”，无法完全规避生产过程中的污染风险。连续制造模式通过“过程无菌保障+实时监测”双重机制，能显著提升无菌制剂生产安全性。德国赛多利斯公司推出的无菌制剂连续生产平台，整合连续配液、在线除菌过滤、无菌灌装及密封的全流程自动化模块，搭载激光粒子计数、在线pH 值监测等PAT系统，可实时追踪微生物负荷、粒径分布等关键工艺参数。该平台通过密闭式管路连接各单元，从源头降低污染风险。其过程无菌保障体系结合实时数据反馈调控，替代了传统事后检验模式，使产品无菌性合格率提升至99.9%，在大幅缩短生产周期的同时，为注射剂、眼用制剂等高风险制剂的连续生产提供了可靠的技术支撑。
政策护航技术发展与应用
药品连续制造技术的发展与应用，离不开政策法规的引导与支持。从全球范围看，主要药品监管机构均已形成鼓励连续制造发展的共识，通过发布指导原则、完善监管体系等方式，为该技术落地创造良好环境。我国在这一进程中积极与国际接轨，以适用《Q13指导原则》为契机，构建符合我国医药产业发展实际的政策支持体系。
全球监管共识：鼓励创新，明确方向
美国FDA是最早关注药品连续制造的监管机构之一，从2015年开始鼓励药品连续制造的产业化应用。FDA药品审评与研究中心成立了新兴技术团队，助力企业实施创新技术，而连续制造正是其主要关注和大力推动的新兴技术之一。2019年，FDA发布《行业指南：连续制造的质量考量（草案）》，阐明 FDA 对于创新连续制造生产模式的思考，旨在解决企业在计划实施连续制造时遇到的潜在问题，如运用连续制造生产模式可能影响 FDA 对新产品申请材料的评估，以及现有产品从传统批量生产模式转换为连续制造生产模式的审批时间问题等。2020年9月，美国众议院批准建立国家连续制造卓越中心（NCECM）的立法，法案题为《2019年国家连续药物制造卓越中心》。该法案授权 FDA 认证NCECM，NCECM 与FDA合作为连续制造的实施制定国家框架。该法案包括支持与连续制造相关的额外研发、劳动力发展、标准化及与制药商合作等内容。
除美国外，欧盟、日本、加拿大等国家和地区的药品监管机构也纷纷发布了相关政策，鼓励药品连续制造的研发与应用。全球范围内的监管共识，不仅为制药企业应用连续制造技术提供了便利，也推动相关技术标准实现国际统一。
中国路径：立足本土，接轨国际
我国始终高度重视药品连续制造技术的发展，将其作为推动医药产业高质量发展、提升药品质量安全水平的重要举措。2022年1月，工业和信息化部、国家发展改革委等九部门联合印发《“十四五”医药工业发展规划》。规划明确，促进全产业链绿色低碳发展；支持企业整合科技资源，围绕药品、医疗器械生产的关键技术、核心装备、新型材料开展攻关，为连续制造技术的研发与应用提供了政策支持。国家药监部门结合我国产业实际，出台了针对性的指导原则，指导企业研发，统一审评尺度。2023年3月，国家药监局药品审评中心（CDE）发布《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（试行）》，对推进连续混合、连续制粒、在线检测等核心技术的研发与产业化应用起到了重要作用。
同时，我国药监部门积极推动接轨国际标准。2023年12月，国家药监局发布公告，明确将《Q13指导原则》纳入我国药品监管体系并正式实施，标志着我国药品连续制造监管标准与国际全面接轨。《Q13指导原则》对原料药和制剂连续制造的工艺开发、过程控制、验证、全生命周期管理等提出了系统性要求，为我国药品企业开展连续制造技术研究与应用提供了科学的指导依据。
审评审批要点：以过程为中心的质量保障
从国内外已获批上市产品的审评审批实践来看，连续制造药品的审评核心已从传统批生产的“终点控制”转向“过程控制”。监管机构关注的重点不仅仅是最终产品的检验结果，而是企业是否建立了能够保障生产过程稳定、可控的系统。具体而言，审评审批的要点大致包括四点。
一是工艺设计的科学性。需明确连续生产工艺的关键环节与参数范围，证明工艺的技术可行性与产业化优势。
二是PAT系统的有效性。需提交PAT方法学验证数据，证明其能够准确、实时地监测关键质量属性。
三是数据完整性与可靠性。需建立完善数据管理体系，确保过程数据的可追溯性与真实性。
四是全生命周期管理能力。需制定连续生产工艺的变更控制策略，确保在产品全生命周期内工艺持续稳定。
药品连续制造技术正以其独特的优势，推动医药生产从“批次时代”迈向“连续时代”。在全球监管共识与我国政策支持的双重推动下，连续制造技术在我国医药产业的应用已进入加速期。从固体制剂到生物制剂，从常规药品到创新药物，连续制造正在重塑医药产业生产格局，为产业高质量发展注入强大动力。
未来，随着技术的不断成熟、应用的持续拓展以及产业生态的逐步完善，预计连续制造将逐渐成为药品生产的一种主流模式，并为保障药品质量安全、提升药品供应保障能力、推动医药产业国际化发展发挥更加重要的作用。我国医药企业应紧抓这一历史机遇，积极布局连续制造技术的研发转化与产业化应用，在全球医药产业变革中抢占先机，实现从“跟跑”到“领跑”的跨越。
（作者单位：臧恒昌、郝姗，山东大学；孙钟毓，北京四环制药有限公司）