□ 刘媛媛 季丽娜
支原体肺炎是儿童常见的呼吸道传染病，随着耐药支原体增加，传统治疗药物如阿奇霉素、红霉素等大环内酯类药物难以达到预期疗效，以多西环素和米诺环素为代表的四环素类药物逐渐走进公众视野，被家长关注和认识。但儿童使用上述药物的安全性仍是家长关注的重点，特别是牙齿染色的问题，让很多家长闻之色变。
四环素的由来
1948年，首个四环素类药物金霉素被发现，随后土霉素等被分离发现，这些统称为第一代四环素类抗菌药物（天然四环素），也就是老一辈所熟知的四环素。第二代四环素类抗菌药物为半合成，通过结构修饰提高药物的稳定性和药理活性，代表药物为多西环素和米诺环素，两药抗菌活性较第一代四环素分别增强2～10倍和8～12倍，并避免了四环素类交叉耐药。广义的第三代新型四环素类抗菌药物包括甘氨酰环素类药物替加环素、9-氨甲基环素类药物奥马环素、氟环素类药物依拉环素等。新型四环素类抗菌药物细菌耐药性更低，抗菌谱更广，药物渗透性、组织分布及代谢稳定性等均进一步改善。
多西环素和米诺环素是《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南(2023年版)》推荐治疗儿童大环内酯类药物无反应性支原体肺炎的替代药物，两药口服吸收效果好，受食物影响小，在大多数器官和组织都能达到治疗浓度。
牙齿染色问题备受关注
四环素类抗菌药物对钙有高亲和力，可沉积在胎儿、新生儿和儿童的生长骨及牙齿中，可能导致牙齿永久性着色、牙釉质发育不全，以及可逆性骨生长抑制。儿童的恒牙在出生后开始钙化，通常在7～8岁时完成，所以多西环素和米诺环素的说明书中建议8岁以上儿童使用。
使用四环素类药物引起的牙齿染色问题一直是医学界关注的重点。《欧洲儿科杂志》中《小儿肺炎支原体肺炎治疗的挑战》中指出，四环素类药物导致牙齿变色的发展似乎取决于治疗药物的剂量和持续时间。发表在《英国国家医学杂志》上《出牙问题：多西环素可以安全地用于年幼的儿童吗》的文章中提到，124名年龄在4天～8.3岁之间的儿童使用多西环素1～17天，其中只有1名儿童牙齿染色可能与使用多西环素有关。英国《抗微生物化学药物杂志》中《儿童使用多西环素后的牙齿染色》一文中显示，38名小于8岁（年龄为0.6～7.9岁）接受多西环素治疗的儿童，多西环素的用法用量为：前2～3天平均剂量为每天10mg/kg，之后平均剂量为每天5mg/kg，平均治疗时间为12.5天，结果显示所有受试儿童均未出现四环素样染色或牙釉质发育不全的问题。
我国《药学服务与研究》中的文章《米诺环素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎的用药安全性分析》中也指出，对比33名年龄小于8岁、43名年龄大于等于8岁接受米诺环素治疗的儿童（剂量范围0.9mg/kg～3mg/kg,治疗时间2～17天），用药后6个月均未发生明显的牙齿变色、牙釉质发育不全等情况，因此在确保合适的剂量和疗程的前提下，用米诺环素治疗儿童难治性肺炎支原体肺炎安全性较高，临床可以适当选择。《四环素类抗菌药物儿科临床应用专家共识(2024年版)》中提到：短期使用多西环素导致牙齿染色的风险较低，若临床需要，在权衡利弊后，可在所有年龄段儿童中使用，但疗程不超过21天；米诺环素治疗8岁以下患儿的用药安全性也得到了越来越多的研究证实，短期应用同样未发生明显的牙齿变色、牙釉质发育不全等情况，必要时也可短期使用，疗程不超过21天。
合理安全用药
一项群体药动学模型研究结果表明，多西环素在儿童人群的药物动力学参数与成人数据相当。因此，2～8岁儿童使用多西环素剂量和8岁以上儿童相似，即第1天每次2.2mg/kg，每日2次；随后每次4.4mg/kg，每日1次，或每次2.2mg/kg，每日2次；日剂量不超过200mg。米诺环素和多西环素药动学特征相似，8岁及以上儿童米诺环素给药方案：负荷量每次4mg/kg，最大剂量200mg；维持量每次2mg/kg，每日2次，单次最大剂量100mg；8岁以下儿童也可参考以上给药方案，疗程不超过21天。
儿童服用多西环素和米诺环素期间，除了可能引起牙齿染色问题，还有可能引起胃肠道反应，家长要密切监测儿童服药后的身体变化。口服多西环素和米诺环素滞留于食管会引起药物性食管炎、食管溃疡，因此儿童最好大量饮水送服，服药后30分钟内避免平躺。同时，由于皮肤组织中药物浓度高，四环素类药物光敏反应的发生率较高，其中以多西环素较为常见，儿童在服药期间应避免直接暴露于日光之下，可通过穿防护衣物、使用防晒霜来减少光敏反应的发生。
研究显示，多西环素用于8岁以下儿童的推荐以及证据更多，米诺环素的用药安全性也得到了很多研究证实，所以家长不必过于担心。但是何时使用、如何使用，应严格按照医生的建议，避免擅自服药或治疗过程中随意停药。
（作者单位：清华大学附属北京清华长庚医院）