问：E9指导原则中把临床试验分为探索性试验及验证性试验。这两类试验分别指的是什么呢？
答：验证性试验是指事先提出假设，并对其进行验证的有对照的试验。验证性试验可以为新药提供有效性及安全性的有力证据。在验证性试验中，需要根据试验的主要目的事先提出假设，在试验完成后进行检验。这类试验的关键点在于严格按照试验方案及标准操作进行临床试验，以及试验设计的合理性及稳健性。验证性试验主要是为所提出的假设提供坚实的依据，因此坚持按试验方案及标准操作步骤进行试验尤为重要。如果试验过程中出现一些不可避免的改变，则需要给予解释并提供书面材料，并检查由此所产生的影响。每个验证性试验方案的合理性，以及其他主要的统计方面（如分析计划）的主要特点等均需要在试验方案中陈述。每个验证性试验只能提出并解决少量问题。如果要使用验证性试验为所提出的假设寻找有力的证据以说明所开发的药物对临床是有益的，那么验证性试验必须就提出的有关安全性及有效性的每一个关键性的临床问题给予充分的回答。
提高验证性试验稳健性，通常是基于一系列探索性试验等早期临床工作。探索性试验通常有清晰和明确的目标，但与验证性试验相比，探索性试验的主要目的并不在于对预先提出的假设进行简单的检验。探索性试验有时需要采用更为灵活以及可变的方法进行设计，以便根据逐渐积累的结果对试验进行适当的修改。因此，虽然探索性试验所得出的结论证据有效性较低，但却能为后续验证性试验提供一定的科学依据。
单个试验中往往同时具有探索和验证两方面。例如，在大多数验证性试验中，需要对资料进行探索性分析，作为解释和支持验证性试验发现的基础，并为后续研究提出进一步的假设。在试验方案中需要明确区分探索和验证这两方面的内容。
问：临床试验的设计应该尽可能地减少试验实施过程中的偏倚，提高稳健性。减少偏倚的方法有哪些？
答：在临床试验中，避免偏倚的两个重要设计技巧是盲法和随机化。采用双盲法，对控制在临床试验实施以及结果解释时产生的有意或无意的偏倚有帮助。随机化为临床试验引入了一个仔细安排的随机要素，在后续的试验资料分析中，可以提供定量评价处理效应的统计基础，使各治疗组的预期因素、已知和未知的分布趋于相似。随机化与盲法合用，有助于避免在病例的选择和分组时因处理分配的可预测性而可能导致的偏倚。
问：临床试验盲法设计是基于哪些原则？
答：临床试验过程中参与者可能会有意或无意产生很多偏倚，如出于对治疗的了解而对病例的搜集和安排、对患者的照顾、患者对治疗的态度、对终点的评价、对失访的处理、在分析中数据的剔除等。这些行为产生的影响在经过盲法处理后能一定程度上减少参与者的主观判断。
在双盲试验中，所有患者及所有参与治疗或临床评定的申办者及研究人员均不知道谁接受的是何种处理，包括挑选合格患者、评价结局者或按照设计方案评价依从性者。这种盲法要持续整个试验实施过程，只有当数据整理到其质量能接受的水平时，方可对适当的人员揭盲。如果需要有不参与治疗和临床评价的人知道治疗编码（如生物分析学家、参与严重不良事件报告的审视员等），项目申办人必须制定适当的标准操作规程，以防治疗编码不适当地扩散。在单盲试验中，研究者或其成员知道采用的是何种治疗方式，但患者不知道，或者正相反。在开放性试验中，所有的人均知道采用的是何种治疗方式。
临床试验盲法设计中以双盲设计为最优。双盲设计需要试验中所采用的治疗方法在用药前或用药时无法从外观、味道等方面识别出来，且在整个试验均保持盲法。要做到双盲，会遇到很多困难：两种治疗方法可能完全不同，如手术治疗和药物治疗；两种药物是两种不同的剂型，虽然用胶囊技术可使用两者无法分辨，但改变剂型可能会改变药代动力学或药效学特性，因此需要建立剂型的生物等效性；两种药物每天的用法不同等。在这些情况下要实现双盲就要采用“双模拟”技术，即患者同时接受两套药物治疗方案，其中一套治疗方案为A药的有效版本，而另一套方案则为B药的安慰剂版本。但是这一技术有时会对患者的积极性和依从性产生负面影响，伦理上的困难也会干扰其应用。所采用的治疗出现了效果，也可能使双盲遭到部分损害。在这种情况下，不让研究者和有关申办者知道某些检验结果（如某些临床实验室检验结果），可以使盲法得到改善。在非盲法试验中，唯一的或特别的治疗效果可能无法不让患者知道，则可考虑采用类似的方法以使偏倚达到最小。
如果双盲不可行，则应考虑用单盲。然而，在某些情况下，只有开放性试验才可行或符合伦理。单盲和开放性试验更具灵活性，但需要注意的是，研究者知道下一个患者接受哪种处理，不应影响下一个进入研究患者的纳入。患者的纳入最好在研究者知道随机化的治疗之前，应考虑用中心化的随机化方法，如用电话通知指定随机化的治疗方法。在这种情况下，进行临床评判的医务人员不应参与治疗，而且在评判过程中应始终处于盲态。在单盲或开放性试验中，应尽最大努力使偏倚来源达到最小，主要变量应尽可能地客观，应在试验方案中说明采用不同程度盲法的理由以及通过其他方法使偏倚达到最小的步骤。例如，申办者应当有适当的标准操作步骤以保证在数据进行分析前的数据库清理过程中，适当地限制对治疗编码的接触。只有在患者的治疗医生认为，为了患者的治疗效果必须了解患者所接受的治疗时，才能对此患者揭盲。任何有意或无意地破盲都需要在试验结束时报告并给予解释。揭盲的过程及时间亦需要在报告中说明。
问：临床试验的随机化有哪些要点呢？
答：在临床试验中，应根据试验性质和实际情况设计随机化方法，并采用随机化一览表记录对患者进行治疗的随机安排。虽然无限制条件的随机化是可接受的，但在区组随机地安排患者的方法更具优越性。这将有助于增加治疗组间的可比性。
在交叉试验中，区组随机地安排患者是一个效率较高且更易于解释的平衡设计的方法。在确定区组的大小时应注意，每个区组应尽可能地小，以防不均衡；又要足够大，避免对区组序列末尾的可预测性。研究者及其他有关人员应对区组的大小保持盲态；用两种或以上的区组，每个区组的大小随机决定，可达到同样目的。
在多中心试验中，应当按照中心组织随机化过程。建议为每一个中心建立一张单独的随机表，也即按中心分层或将某几个区组分到一个中心。为了使各层趋于均衡，按照基线资料中的重要预后因素（如疾病的严重程度、年龄、性别等）进行分层，对促使层内的均衡安排也是很有价值的。一般很少需要多于两个或三个的分层因素，因为很难达到平衡且很麻烦。倘若试验的其余步骤可以调整的话，应用动态分配的方法有利于在一些分层因素中达到平衡。随机化时被分层的因素在以后分析中应加以说明。下一个被随机化进入试验的患者要按随机化分配计划（如果是分层随机化，则是相应的层）中的下一个数字接受相应的治疗。下一个病例所接受的数字及相应的治疗只应在确认该病例进入试验的随机化部分后才分配，使人容易预测的（如区组的长度等）随机化细节不应包含在试验方案中。
问：临床试验设计有哪些方法？
答：常用的有四种临床试验设计。
第一种是平行组设计。平行组设计是最常见的验证性临床试验设计，按照剂量及对照的不同进行分组，然后将个体随机分配到其中的一组，每组分别施以不同的治疗方案。该试验原理简单，但分析结果时较为困难。
第二种是交叉设计，指按事先设计好的试验顺序，在各个时期对受试者逐一实施不同的治疗方案，以比较各治疗组间的差异。交叉设计是将自身比较和组间比较设计思路综合应用的一种设计方法，可以控制个体间的差异，同时减少受试者的人数。但在治疗阶段之间会有洗脱期，若洗脱期不足，药物可能产生延滞作用。
第三种是析因设计，指通过试验用药物剂量的不同组合，对两个或多个试验用药物进行评价。这一方法不仅可检验每个试验用药物各剂量间的差异，而且可以检验各试验用药物间是否存在交互作用，或探索两种药物不同剂量的适当组合。
第四种是成组序贯设计，指通过对整体试验进行连续的分段，且保证每段病例数相同、试验组及对照组病例数比例与总样本一致的情况下，对每一段的试验结果进行分析并决定是否继续试验的一种试验设计。成组序贯设计常用于下列两种情况：试验药与对照药的疗效相差比较大，但病例数较为稀少且临床观察需要较长的时间；怀疑试验药物有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早地终止试验。
（摘编自《ICH 基础知识 500 问》，中国医药科技出版社出版）