在过去几十年里，随着技术的进步和对疾病机制的深入理解，细胞和基因疗法（CGT）等新型疗法正在改变疾病治疗方式，为选择余地较小的患者带来了希望。
虽然CGT遵循传统药物的开发流程，但与其他药物相比，从发现、临床前研究到商业化和患者治疗，其整个生命周期更为复杂。
CGT产品的未来将取决于该行业在一系列指标上的进展，包括：CGT管线的投资额和临床研究的生产力，研发和监管的协调性，创新CGT产品的上市数量以及治疗范围，CGT产品在各国的可及性，治疗费用的报销情况以及支付方和药企使用创新支付模式来管理成本的情况，适合接受CGT产品的患者比例，长期随访研究中疗法安全性和有效性的证据，CGT产品在支付方预算范围内的支出以及该领域的财务可行性等。
这些指标衡量了CGT产品整个生命周期关键点的状况。尽管CGT行业未来仍不确定，但从当前状况来看，指标的变化可以为发展趋势提供参考。
投资和交易加速活跃
流入CGT公司的资金以及相关交易活动水平，是投资者对这一领域的兴趣度、投入度和支持度的重要指标。在过去三年中，该领域的投资活动加速活跃，2023年达到34亿美元，比2022年增长了70%，但比2021年的峰值下降了43%。
与2022年相比，2023年的CGT交易数量下降了14%；但与十年前相比，交易数量则增长了46%。并且，此类先进疗法的交易在所有生命科学领域交易中所占的份额越来越大，2023年占生命科学领域交易数量的10%，高于2021年的8%和2014年的5%。CGT领域交易活动放缓的幅度小于生命科学行业的其他领域，体现出人们对此类治疗模式日益增长的信心和兴趣。
此外，新兴生物制药公司几乎参与了所有的交易活动，这反映出该领域的研究很大程度上来自初创公司，通常是学术工作的成果。
中国CGT研发火热
过去十年中，药企申办的CGT试验增加了两倍多，而非企业试验（包括由学术机构、非营利组织和政府申办的试验，没有生物制药公司的参与）数量增长了5%，这主要是由于人们对CAR-T细胞疗法的兴趣日益增加。抗肿瘤药物在CGT管线中所占的比例最大，但不同治疗模式的侧重点有所不同。学术机构和新兴生物制药公司正在推动整体临床研究，而大型药企则专注于基因疗法和较晚期研究。
值得注意的是，中国在CGT研发活动中的重要性不断提高。在2023年启动的企业申办的CGT临床试验中，42%的试验在中国设有临床研究中心，而十年前的这一比例仅为14%。然而，几乎所有在中国进行的CGT临床试验都仅限于在国内开展，相关产品若要进入全球市场，可能需要更多地启动国际多中心临床试验（MRCT）。
临床试验活动
在过去五年中，各种类型的申办方共启动了3285项CGT领域的临床试验，其中， 2023年启动了631项。非企业临床试验占2023年启动临床试验数的36%，而企业申办的临床试验（无论是否有非企业机构/组织的参与）占64%。
在过去十年中，非企业临床试验保持相对平稳，而企业申办的临床试验则比2013年增加了276%，比五年前增加了34%。这种增长在很大程度上归因于临床上对CAR-T细胞疗法研究的不断深入，2013年仅有4项企业申办的临床试验，而在过去3年中已增至超过150项。2023年发生了转变，企业申办的CAR-T临床试验占比从上一年的44%降至39%，而基因疗法的临床试验占比则从14%增至22%。
由于CGT涉及复杂的基础设施和治疗方法，这些疗法的临床试验往往只在少数几个国家进行。某些临床试验更多地在单一国家进行，而非跨国进行。尽管中国在临床试验活动中的占比日益增多，但在过去五年中启动的804项临床试验中，96%的仅在中国进行。在美国开展的临床试验数量位居第二，为765项，其中73%的临床试验仅在美国进行。尽管韩国和日本临床试验量少于美国，但单国临床试验比例与美国相近，分别为70%和64%。排在前20位的还有澳大利亚、巴西、以色列和西欧各国，在这些国家进行的临床试验更多地属于MRCT。
地域分布变化
鉴于中国对CGT临床研究的贡献越来越大，以及当前研究活动的自主性，因此在中国开展的研究对未来全球的潜在影响非常重要。过去五年在中国启动的804项CGT临床试验中，有85%由中国药企申办，美国药企占11%（详见图1）。
临床试验地域的分布差异并不是不同国家CGT企业的唯一差异，各药企研究的疗法类型也因公司总部所在地而有所不同。中国药企主要关注CAR-T和其他基于细胞的免疫疗法，在过去五年中，这些疗法占中国药企临床试验活动的76%。
新药上市情况
截至2023年底，全球已有76种CGT产品上市，2023年上市的有8种，包括首个用于治疗糖尿病的细胞疗法、首个用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法以及首个局部基因疗法。
各国监管机构对CGT的分类以及监管审查框架各不相同，导致监管活动比较零散，甚至不一致。目前国际上正在努力提高统一性，新法规和更完善的框架有望进一步提高监管效率。
完善生产和交付方式
细胞疗法产品的制造方法和需求取决于疗法类型和细胞来源，因此复杂程度各不相同。例如，异源细胞疗法，即“现成的”细胞，提前生产好，患者只要符合条件即可交付。自体细胞疗法则需要额外的步骤，因为每批产品对每位患者都是独一无二的，即：从患者身上采集细胞，进行生产和质量控制，然后运回治疗中心供患者移植/输注。迄今为止，大多数可用的细胞疗法和基于细胞的免疫疗法都属于自体类型（分别占55%和91%），需要额外的后勤管理考量。
基因疗法也有类似的区别，体内治疗可以采用“现成的”注射或输液，通常递送可能受损或基因拷贝缺失。相比之下，体外治疗需要从患者身上采集细胞并进行生产，然后再移植或输注回患者体内。与细胞疗法不同，72%的基因疗法可以采用“现成的”注射或输液。不过在过去几年中，越来越多的体外基因疗法已进入市场，自2020年以来，已有三种体外基因疗法上市。
各CGT企业都建立了不同类型的生产网络，以适应其产品的需要。生产作业主要在美国，再将产品运往全球，但这需要大量后勤工作，导致产品周转时间较长。因此，药企对“即时护理”、自动化和其他辅助技术的投资，可以提高生产力，缩短患者的治疗等待时间。
消除可及性差异
患者使用CGT产品必须由专业的治疗中心执行，以确保患者在整个治疗过程中的安全性。全球有超过500 家获得认证的CAR- T细胞疗法治疗中心，主要集中在发达市场（详见图2）。然而，拥有临床能力的医疗机构（通过参与临床试验证明）分布更为广泛。在各个国家，治疗中心主要集中在城市中心，而且不一定具备所有可用产品，患者往往需要长途跋涉接受治疗。
CGT产品可及性因国家而有很大差异，主要集中在高收入国家。对于CAR-T疗法，许多医院和临床试验中心都有为患者执行此类疗法的经验。在美国，有818个临床试验中心在CAR-T疗法临床试验中与患者有过合作，然而只有198家治疗中心获得认证，可以使用获批上市的CAR-T产品来治疗患者。
患者接受CAR-T治疗是一段比较复杂的过程，因为必须先采集细胞并对其进行基因修改，然后再输注。患者从转诊到判定是否符合条件、再到治疗和监测的整个过程中，可能会有多个妨碍治疗的过程。CAR-T疗法目前主要被批准用于后期的治疗，患者的疾病必须在经过其他治疗后、再次复发或难以治好时，才能使用CAR-T疗法。不过，CAR-T正在转向早期治疗，Yescarta和Breyanzi都被批准用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的二线治疗，因为其显示出比传统干细胞移植更好的疗效。当患者早期治疗方案失败且病情加重时，通常需要转到治疗中心。
而患者可能因多种原因而无法转诊。患者的健康状况是一个重要原因，许多患者的健康状况无法接受CAR-T治疗；患者的治疗时间太长是转诊的另一个重要障碍，漫长的时间可能会导致患者的病情加重，而其他疗法（如双特异性抗体）可能可以更快地提供治疗。其他系统性障碍，如是否有治疗名额、到治疗中心的交通距离以及患者的后勤问题，可能不会产生较大影响，但仍会导致患者未被转诊去接受CAR-T治疗。此外，转诊后医护人员的偏好（如使用其他可用疗法和希望患者留在诊所接受治疗）也有一些影响。
持续关注患者情况
许多CGT产品涉及引入或修改遗传物质，如果管理不当，可能会产生明显的副作用，并可能引发严重的延迟不良反应。因此，无论是在临床试验中还是商业环境下接受治疗的患者，都必须在治疗后进行随访。此外，关于CGT的长期持久性和有效性还有许多疑问，通过长时间观察患者的结果可以帮助提供长期有效性的数据。
患者接受CGT治疗后的随访时间长于其他药物。基于药品监管机构对长期安全性的关注，随访时间有可能长达15年，甚至覆盖患者一生。
在治疗后的最初几年，由患者附近的专科医生或初级医疗提供者进行年度监测，减轻患者的负担；治疗后5到10年，则在患者每年体检时监测，如果患者情况良好，他们可能会认为这些随访没有必要；在长期随访的后期，患者失访更容易发生，因为患者很可能已经搬家，更换了医生和保险，或经历了其他重大生活事件。治疗效果最好的患者更可能脱离医疗系统，因此更容易失访，这可能会导致结果偏差。
长达 15 年的患者随访是一项漫长而繁重的任务，接受一次性治疗的患者可能不愿意与医疗系统保持定期联系。为了充分衡量CGT产品的长期安全性和有效性，必须为每种疗法定制随访研究， 并考虑该疗法和疾病的具体情况。例如，治疗后的早期随访可能包括每月前往治疗中心进行血液检查和其他检测，以监测不良事件和治疗效果。然而， 虽然这些随访研究的早期数据显示了某些疗法的持续疗效，但由于采用的机制各不相同，很难对该领域的长期疗效得出结论。
探索创新支付体系
2023年，全球范围内对CGT产品的支出额达到59亿美元，比2022年增长了38%，其中62%来自美国，因为美国对此类产品的接受度更高。尽管CGT通常因患者治疗费用和预算问题而受到关注，但其支出仅占2023年全球1.6万亿美元医药支出的0.4%；相较之下，美国的支出比例较高，2023年CGT产品支出额占药物净支出的0.8%。
由于产品上市的高成本和治疗人群的小众，CGT产品的商业化和投资回报变得困难，这也导致了相关药企高比例的退市状况。随着更多疗法和其他模式（如双特异性抗体和抗体药物偶联物）的出现，CGT的商业环境可能会更具挑战性。
目前全球CGT产品的销售主要集中在细胞疗法，过去三年销售额增长了3倍多，在2023年达到了45亿美元。这一增长主要是因为CAR-T疗法已在全球范围内广泛用于治疗晚期癌症。2023年，全球在CAR-T疗法上的支出将近37亿美元。基因疗法的增长较慢，2023年达到了14亿美元，这主要归因于广泛使用的脊髓性肌萎缩基因疗法Zolgensma。
其他大多数CGT产品的患者群体有限，并且只在少数几个国家上市，因此对整体支出的贡献不大。从公布的销售数据看，大多数产品自上市以来的销售额不到2亿美元。虽然许多产品商业化时间不到5年，但已经成熟，并继续保持一定的销售量。公司从这些产品中获得的销售额较为有限，让人对那些服务小众患者群体而且在商业化前需要高昂制造和研发成本的产品的商业可行性产生了疑问。
在主要市场中，CAR-T疗法的平均出厂价超过35万美元，基因疗法的平均出厂价为180万美元，高昂的价格加大了支付方的预算压力。因此，各主要市场对CGT产品的公共报销情况也不尽相同，许多支付方设置了超适应证限制，可能会限制患者可及性。西欧较富裕的国家投入较多经济资源用于医疗，因此CGT产品的报销率较高；而在东欧国家，CGT产品可及性则较为有限。由于治疗费用高昂，支付方和药企正在采用多种创新的支付模式来管理成本，其中以基于疗效的协议最为常见。
此外，由于治疗的后勤管理工作十分复杂，而且患者在整个治疗过程中都面临着较大经济压力，因此药企或患者组织提供的患者支持服务对于确保患者获得CGT治疗至关重要。
（艾昆纬供稿）