生物类似药的临床有效性试验（比对研究）的目的与参照药疗效研究不同，主要是研究其临床有效性与参照药是否相似、是否存在临床上有意义的差异，生物类似药的生物活性应既不高于也不低于参照药。
研究人群主要强调其敏感性；终点指标不强调与参照药临床验证时相同，但需有充分的科学依据；研究设计及统计学层面，首选等效性设计。此外，等效/非劣效界值应该根据统计学和临床意义进行预先设定。
研究设计
基于临床相似性比较的试验目的，试验设计往往以参照药生物制品为对照，采用随机、双盲的临床比对的等效或非劣效研究设计。等效性设计是最佳选择，如采用非劣效研究设计应有充分的理由并与药监部门沟通。设计时需考虑参照药本身固有的变异可能带来的疗效及安全性差异，需引入参照药自身临床疗效变异因素和受试者个体疗效变异因素进行相似性评价。一般来说，参照药疗效和受试者个体间疗效变异越大，所需的样本量越多，需考虑有足够的样本量。此外，在结果评价时，在主要试验指标达到要求的情况下，可以进一步做分层分析比对。
适应证和研究人群的选择
原研产品往往获批多个适应证，一般考虑选择适宜的单一适应证进行临床试验，并外推至发病机制相似的其他所有适应证。该适应证的选择需具有代表性，而且能敏感地检测到生物类似药和参照药在临床疗效上的一致性。
建立临床相似性标准需考虑临床比对试验中是否选择了敏感的人群。如果参照药有多个适应证，首先考虑选择临床终点容易判定的适应证人群进行研究。研究人群的选择应考虑人群的特征，并与参照药注册临床试验的人群保持一致，这样有助于临床试验结果的评价以及适应证的外推。
剂量的选择
给药剂量一般在参照药获准注册的剂量范围内选择。因为在该剂量条件下检测到的生物类似药与参照药之间的差异可以用于支持生物类似药的有效性与安全性评价，并且可以基本保证受试者从该临床试验中的获益大于风险。
有效性终点的选择
我国药品监管部门《生物类似药研究和评价指导原则（试行）》中提出，“对有多个适应证的，应考虑首先选择临床终点易判定的适应证进行”。临床终点易判定，也就是终点敏感，优先选择“客观评估标准”“持续性、可评价的终点”。此外，基于参照药与安慰剂相比的历史疗效数据，不同适应证人群中疗效应答差值越大，则该适应证人群相关终点指标越易于判定。如肿瘤新药临床研究中常用的疗效终点PFS、OS并不是最敏感的指标。
EMA推荐选择可直接反映药物作用活性的临床终点，如总反应率（ORR）或病理完全缓解（pCR）。对于临床疗效终点，除了WHO未做规定之外，EMA认为主要疗效终点不要求与参照药相同，但建议包括相同的终点指标（如作为次要终点）。FDA推荐使用的临床终点要与临床相关且在检测临床上有意义的差异时要足够灵敏，即使是与参照药不同。我国药监部门推荐首选与参照药注册试验一致的临床终点指标，但也可以根据对疾病临床终点的认知选择确定。
虽然参照药注册临床试验所选择的终点指标对于产品的疗效评价往往是可行的，而且可以直接评价两个产品是否存在差异，但是它也有局限性，因为临床终点指标一般需要较长的治疗周期还有较大的样本量才能得到足够的数据用于结果评价，如肿瘤的患者生存期（OS）、心血管疾病患者的心脑血管事件发生率等。
因此，一些适宜的替代终点也可以考虑用于临床比对试验。如阿达木单抗，如果临床比对试验选择类风湿关节炎（RA）人群，一般推荐治疗趋于稳定的第24周ACR20应答率作为主要终点指标；如采用第12周ACR20应答率作为主要终点指标，需充分考虑第12周ACR20应答率的变异度。如选择强直性脊柱炎（AS）人群，一般采用第12周ASAS20作为有效性首要终点指标。综合免疫原性考察需要和国内临床研发实践，也可采用24周ASAS20作为首要终点指标。如选择银屑病（psor iasis）人群，可选择第16周时银屑病面积与严重程度指数（PASI）作为终点。
界值的选择和样本量计算
等效性/非劣效性界值的设定是相似性评价的关键要素，必须预先设定。目前，国际上计算设定界值时，对使用候选药组与参照药组研究终点的差值（RD）或者相对比值（RR）仍存在争议，但是大多数情况下使用RD。决定界值的方法包括以往随机试验的结果（包括Met a分析结果）、专家的判断、患者的情况等。针对生物类似药的特点，还需考虑评估参照药既往临床研究中疗效的变异情况并对界值进行必要的调整。等效界值可基于参照药治疗效应的置信区间下限估算得到，参照药治疗效应则是参照药组与安慰剂对照组的疗效比值/差值。
针对肿瘤药物曲妥珠单抗生物类似药的临床评价，建议界值按RR设定为（0.8，1.25）。如果前期PK比对研究数据表明生物类似药与参照药具有一致性，那么监管机构可以接受采用RR的90%以上置信区间进行等效性判断。对于阿达木单抗治疗RA的审评，FDA和EMA接受基于RD的95%置信区间等效性界值，分别为±12%、±15%。
（摘编自《生物类似药从研发到使用》，中国医药科技出版社出版）