利用人体免疫系统对抗癌症是过去10年医药领域令人瞩目的成就之一。作为率先获批上市的癌症免疫疗法，PD-1/PD-L1抑制剂引领癌症治疗变革。PD-1/PD-L1抑制剂具有普适的作用机制，产品可迅速扩展适应证，创造了一系列重磅产品，比如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗
但从另一方面看，因为PD-1/PD-L1抑制剂广阔的商业前景吸引了众多企业，研发扎堆，竞争日益激烈，该市场正面临着巨大的不确定性。目前，全球PD-1/PD-L1抑制剂相关临床试验已突破5600项，免疫疗法前景错综复杂，让监管机构和支付方都感到担忧。同时，快速跟进者和创新药企等正试图颠覆市场
市场竞争情况复杂
PD-1/PD-L1抑制剂是最具活力的医药细分市场产品之一，过去5年的复合增长率为45%，是肿瘤市场整体增长率的3倍。随着PD-1/PD-L1抑制剂市场的成熟，预期未来5年复合增长率将放缓至15%，仍超过整个肿瘤市场10%的预期5年复合增长率。艾昆纬预测，2025年，PD-1/PD-L1抑制剂全球销售额将达到580亿美元。
PD-1/PD-L1抑制剂市场集中度较高。2021年，美国PD-1/PD-L1抑制剂销售额占全球PD-1/PD-L1抑制剂销售额的47%，德国、法国、意大利、西班牙、英国共占全球PD-1/PD-L1抑制剂销售额的25%。7大发达市场（上述6国及日本）贡献了全球79%的PD-1/PD-L1抑制剂销售额。
四大因素决定市场发展态势 PD-1/PD-L1抑制剂市场发展态势主要取决于四个方面，而这四个方面也是后来者的破局关键。
一是多适应证。鉴于其“普适”的作用机制，PD-1/PD-L1抑制剂“一个药相当于多个管线”。迅速扩展适应证并进行适应证战略布局是充分挖掘其商业潜力成功的关键。
二是生物标志物。生物标志物对于复杂的PD-1/PD-L1治疗至关重要，例如帮助预测患者对免疫疗法的反应，或确保可用人群规模和患者获益。因此，PD-1/PD-L1抑制剂研发成功与生物标志物的创新、常规临床实践中的采用和检测率密不可分。
三是市场成熟度。截至2022年5月，全球市场共有7种PD-1/PD-L1抑制剂，获批用于治疗17种癌症，其中多项适应证有多种药物可供选择。PD-1/PD-L1抑制剂既可单用也可联用，随着其越来越多地与其他癌症疗法组合使用，市场竞争将更加激烈。
四是帕博利珠单抗的市场主导地位。帕博利珠单抗牢牢占据市场主导地位，2021年市场份额为54%。包括临床试验在内，帕博利珠单抗很多时候不仅是标准疗法，也是对比基准。同时，不同适应证由不同的PD-1/PD-L1抑制剂主导，如非小细胞肺癌适应证中帕博利珠单抗占优，黑色素瘤和肾癌适应证中纳武利尤单抗主导，小细胞肺癌适应证中阿替利珠单抗领先。
生物标志物是关键 生物标志物是PD-1/ PD-L1抑制剂对抗癌症不可或缺的一部分。市场竞争日益激烈，要想胜出，必须展示差异化价值，诊断和预测性生物标志物必不可少。例如，肿瘤突变负荷和微卫星高度不稳定性正成为了解患者对PD-1/PD-L1抑制剂反应越来越重要的生物标志物。
检测水平在不同生物标志物、肿瘤类型及国家和地区间差异很大，给PD-1/PD-L1疗法的最佳实践造成了障碍。因此，除了将生物标志物纳入检查点抑制剂的共同开发和商业战略外，医疗系统对生物标志物采用的准备状态也是必须考虑的因素。例如，为解决在常规临床实践中广泛采用新生物标志物的挑战，需要测试医疗机构的基础设施和能力，并考虑其对工作流程的影响，同时要建立检测标准或培训关键人员等。
营销投资活跃 2021年，全球市场上的7个PD-1/PD-L1抑制剂品牌间的营销活动（包括DTC）花费超过5亿美元。其中，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗积极投入DTC营销，以此激活需求并巩固其地位，进一步提高市场准入门槛。拥有较少/小范围PD-1/PD-L1抑制剂特许权的后来者，需要进行精准商业定位，才能够获得竞争力。
需求驱动研发突破
目前，PD-1/PD-L1抑制剂领域仍存在尚未满足的需求，包括患者对治疗的反应强度和持续时间不稳定等。2021年，全球有5683项研究PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验，其中处于活跃状态的有4897项，相比过去5年增长了278%。
组合疗法有望克服耐药性并带来持久可耐受的疗效。在5683项临床试验中，83%是PD-1/PD-L1抑制剂与其他疗法的组合，包括其他免疫疗法、靶向疗法、化疗和放疗。然而，许多看似有效、有潜力的组合疗法，在临床试验中都遭遇了挫折，如PD-1/IL-2用于黑色素瘤、PD-L1/紫杉醇用于三阴性乳腺癌治疗。免疫系统的复杂性让组合疗法的开发可预测性低、风险高。
除了组合疗法，PD-1/PD-L1通路创新还包括：同时靶向PD-1/PD-L1和其他靶点的双特异性抗体，小分子口服PD-1/PD-L1抑制剂，以及在PD-1/PD-L1药物到达靶组织后，条件性激活药物，以降低毒性等。
总体而言，持续激增的临床开发活动导致未来PD-1/PD-L1治疗领域面临前所未有的复杂局面，对肿瘤学家和支付方都提出了许多实际问题，包括如何以及何时组合使用不同药物、需要组合多少种药物、如何对组合进行排序等。
这种前所未有的复杂性带来的挑战促使人们更加需要诊断性和预测性生物标志物，以便使PD-1/PD-L1新兴疗法得到最佳利用。近年来，对潜在预测性生物标志物的研究已从关注肿瘤细胞内的因素（如肿瘤突变负荷、DNA错配修复缺陷、微卫星不稳定性）发展到了解肿瘤微环境（TME），包括通过免疫评分捕捉TME的免疫状态或描述肿瘤浸润性淋巴细胞的表型；最近又扩展到探索循环因素，如血浆外泌体或循环肿瘤DNA（ct DNA），以及宿主系统生物标志物，包括患者肠道微生物组的作用。鉴于免疫系统的复杂性以及所涉及的器官、细胞、组织和相互作用，预期结果需要对多种可能的动态生物标志物进行整体考虑，以确定患者特征并准确预测患者对PD-1/PD-L1疗法的反应。
四大因素影响创新
PD-1/PD-L1市场风起云涌，创新者需要重点考虑市场复杂性、机会分化、监管趋严、支付方压力因素。
复杂性 爆发式增长的创新活动涵盖新资产、组合疗法、增强型输药技术和生物标志物，让PD-1/PD-L1疗法的前景呈现复杂性。
机会分化 尽管PD-1/PD-L1市场竞争日益激烈，但帕博利珠单抗的地位仍旧稳固，在许多适应证上都保持着主导地位，后来者将面临机会分化的局面。这将迫使后来者进入更小的细分市场，例如成为联合方案的合作伙伴，或开发靶向患者亚群。
监管趋严 美国食品药品管理局（FDA）对当前PD-1/PD-L1开发趋势的评论及其在最近审查中的立场表明，相关监管审查会越来越严格。FDA关于本地数据需求以及与最新治疗标准的直接比较，提高了证据门槛，使创新成本和开发风险都随之增加。此外，对于申请快速审批途径的产品，FDA可能会更严格地审查证实性证据，并重新审视其最初的决定。
支付方压力 面对PD-1/PD-L1领域的复杂局面，支付方越来越难以评估新PD-1/PD-L1疗法（尤其是组合疗法）的增量效益。因此，支付方将推动与治疗标准相关的头对头试验，甚至会与竞争性的新型PD-1/PD-L1疗法进行比较，以衡量不同价值。此外，为确保安全性、有效性而比较真实世界证据的需求也会增加。总体来说，由于预算压力的不断增加，支付方对价值的审查也会加强。
尽管面临较大挑战，但创新者只要以恰当的战略和开放的心态拥抱合作，仍能抓住有价值的机会，在新型PD-1/PD-L1疗法中获得成功。
（艾昆纬供稿）