□ 殷丹妮
在肺癌治疗领域，除靶向药和免疫检查点抑制剂（IO）之外，不断涌现出新的研发热点：PD-1/L1抗体竞相和抗体偶联药物（ADC）开发联合用药，EGFR/c-MET双抗有望挑战奥希替尼的一线EGFR突变治疗地位。
其中，在ADC+IO联合用药方面，可以看到第一三共、默沙东、科伦博泰等公司在寻求自家产品更大生存空间所做出的尝试，肺癌治疗前景值得期待。
ADC：单药还是联合IO？
越来越多的ADC药物正在研发肺癌适应证；也有不少PD-1/L1抗体的研发公司争相下场，启动ADC+PD-1/L1联合用药研究。但截至目前，ADC在肺癌领域披露的大型研究数据数量仍然较少，ADC单药使用还是与IO联合疗效更佳，还未有定论。在这方面，第一三共和默沙东开展的多项研究值得关注。
首先是TROP-2 ADC Dato-DXd。10月下旬举办的2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，公布了外界较为关注的临床研究TROPION-Lung01的更多数据，结果不尽如人意。在这项单药二线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床研究中，使用Dato-DXd的总试验人群对比化疗组，中位无进展生存期（PFS）延长不到1个月。研究中还出现了7例药物相关间质性肺疾病（ILD）死亡病例，其中4例归因于药物相关。
细分来看，TROPION-Lung01不同亚组的获益情况并不一致。在非鳞状NSCLC研究组中观察到的数据稍好，试验组中位PFS为5.6个月，化疗组中位PFS为3.7个月。但在鳞状NSCLC研究组中，Dato-DXd不仅未显示出PFS获益，且结果比化疗组更差：Dat o-DXd组和化疗组患者的中位PFS分别为2.8个月和3.9个月，客观缓解率（ORR）分别为9.2%和12.7%。
笔者分析，TROPION-Lung01的失利在于试验人群选择比较宽泛，使得研究结果可能会被部分对治疗反应较差的人群“拖后腿”。对此，2023年ESMO年会上第一三共的另一项临床研究TROPI ON-Lung05或许能揭示初步的答案。
TROPION-Lung05是一项专门针对基因突变NSCLC后线治疗的Ⅱ期临床研究。其结果显示，不同亚组中，EGFR突变NSCLC患者的ORR达43.6%，ALK重排患者ORR为23.5%。尤其在使用奥希替尼治疗的EGFR敏感突变或T790M突变患者中，ORR达49.1%。
第一三共的另外两个核心ADC产品HER3-DXd（HER3靶向）和T-DXd（HER2靶向）也在2023年ESMO年会上公布了NSCLC治疗的积极结果。两者分别针对不同的基因突变人群，并特别提及在脑转移治疗上的优势。
HER3-DXd治疗晚期EGFR突变NSCLC的Ⅱ期临床研究HERTHENA-Lung01，结果显示中枢神经系统（CNS）的ORR为20%；未接受过脑部放疗的患者ORR更高，达到37%。T-DXd的数据来自DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02两项临床研究结果，在接受5.4mg/kg T-DXd治疗的脑转移患者中，确认的客观缓解率（cORR）为46.9%，颅内确认缓解率（IC-cORR）为50%。
从目前结果看，很难确定ADC单药在肺癌治疗领域能否再现乳腺癌治疗领域的惊艳效果。不过，各研发药企已争相布局ADC+IO联合疗法，研究对象也基本和单药错开，更多地关注无基因突变及一线治疗人群，但目前这方面还没有Ⅲ期临床研究数据公布。
2021年，第一三共和默沙东达成了两项Ⅲ期临床研究合作，均为Dato-DXd+PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于无驱动基因突变NSCLC一线治疗。其中，TROPION-Lung07临床研究的细分人群是无基因突变、PD-L1低表达（肿瘤比例评分TPS<50%）患者，TROPION-Lung08临床研究的对象是PD-L1高表达（TPS≥50%）人群。
此外，第一三共还尝试开发Dato-DXd与PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合用于NSCLC的一线治疗。该项Ⅲ期临床研究AVANZAR正在进行中。
默沙东的合作伙伴也不仅是第一三共，帕博利珠单抗与科伦博泰的SKB264、吉利德的戈沙妥珠单抗、赛诺菲的Tusamitamab ravtansine等的联用研究正在进行中。其中，帕博利珠单抗与戈沙妥珠单抗联用的Ⅱ期临床研究EVOKE-02已获得积极结果，Ⅲ期临床研究EVOKE-03正在进行中。
TROP-2 ADC以外，其他靶点ADC或许也会开展与IO联用的探索。默沙东近期从第一三共引进了3款ADC产品，分别靶向HER3、B7-H3和CDH6，未来各产品与PD-1抑制剂联用的可能性似乎都存在。
综上，目前ADC对肺癌的研究已覆盖从后线到一线，包含无基因突变和基因突变人群。Dato-DXd的一项研究失利暂时还不能说明ADC对肺癌的实际疗效。此外，IO与ADC联合能否在肺癌治疗领域“擦出火花”，还需要更多临床研究数据验证。
EGFR/c-MET双抗发起挑战
ADC强势登场以外，以强生旗下的埃万妥单抗为代表的EGFR/c-MET双抗药物，也开始挑战第三代EGFR-TKI标杆——奥希替尼在EGFR突变肺癌领域一线治疗的地位。
埃万妥单抗是首个与奥希替尼进行“头对头”临床研究获得积极数据的产品。2023年ESMO年会上公布了埃万妥单抗联合第三代EGFR-TKI拉泽替尼治疗EGFR突变NSCLC的Ⅲ期临床研究MARIPOSA结果，显示相比奥希替尼，埃万妥单抗+拉泽替尼将患者疾病进展或死亡风险降低30%，中位PFS延长7.1个月，达到23.7个月。
不仅如此，埃万妥单抗还在EGFR外显子20插入突变（exon 20ins）NSCLC的一线治疗中获得突破。Ⅲ期临床研究PAPILLON结果显示，埃万妥单抗联合化疗可将新诊断的exon 20ins NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低60%。
该药用于EGFR exon 20ins NSCLC患者的二线治疗方案已在2021年5月获得美国FDA加速批准，并于今年10月向中国国家药监局药品审评中心（CDE）递交上市申请。
国内也有多款EGFR/c-MET双抗药物在研。贝达药业从Merus公司引进的MCLA-129，与贝福替尼联合治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的Ⅰ期临床研究已启动。岸迈生物和阿斯利康合作，开展EMB-01与奥希替尼联合用药研究。翰森制药从普米斯生物引进PM1080，与自主研发的阿美替尼进行联合疗法的开发。嘉和生物还开发了一款EGFR/cMET/cMET三特异性抗体GB263T。
“O药”“K药”竞争围手术期
PD-1抑制剂在早期肺癌治疗市场的竞争加速，其中纳武利尤单抗（O药）和帕博利珠单抗（K药）近期相继在NSCLC围手术期获得突破。
百时美施贵宝在2023年ESMO年会上公布了纳武利尤单抗联合化疗用于ⅡA~ⅢB 期NSCLC围手术期的新辅助以及序贯术后辅助治疗的结果。这项CheckMate-77T临床研究的数据显示，患者的主要疗效终点无事件生存期（EFS）获得改善，疾病复发、进展或死亡风险降低42%；次要疗效终点病理完全缓解（pCR）和主要病理缓解（MPR）也获得改善；另一次要终点总生存期（OS）正在评估中。
而相同的适应证，默沙东的帕博利珠单抗已抢先在10月16日获得美国FDA批准。帕博利珠单抗在支持上市批准的KEYNOTE-671临床研究中取得了EFS和OS双主要终点阳性结果，该结果也在2023年ESMO年会上公布。
具体数据显示，帕博利珠单抗联合化疗新辅助+帕博利珠单抗术后辅助治疗，显著改善可切除的Ⅱ ~ ⅢB期NSCLC患者的OS，36个月的OS率为71.3%；在EFS改善方面，患者疾病复发、进展或死亡风险降低了42%。
现有数据对比来看，帕博利珠单抗在临床进展和获批速度上都比纳武利尤单抗都稍快一筹。
拥有PD-1单抗药物的本土企业也不甘落后，百济神州、君实生物、信达生物都在开展同一适应证的Ⅲ期临床研究。
其中，君实生物已在今年4月向CDE递交了特瑞普利单抗围手术期治疗的新适应证申请，支持其申请的Neotorch临床研究中期分析结果显示，围手术期使用特瑞普利单抗+化疗，可显著延长患者EFS，2年EFS率达64.7%，复发、进展和死亡的风险降低60%。该结果于2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中公布。
另外，百济神州在2023年ESMO年会上公布了替雷利珠单抗联合化疗治疗可切除NSCLC围手术期RATIONALE-315临床研究的最新数据，两个主要终点——MPR率和EFS均取得阳性结果，MPR率达56%；次要疗效终点pCR率达到41%。
综上， 在肺癌治疗领域，ADC单药与联合用药何者更优，未能定论，但两者的患者人群并不冲突：ADC单药可以突破基因突变人群后线治疗，与PD-1/L1的联合治疗可以挑战无基因突变的一线治疗患者。此外，国内企业也在紧跟跨国公司的脚步，以期在EGFR/c-MET双抗药物研发以及PD-1抗体围手术期治疗中获得突破。
整体来看，目前对肺癌治疗的新药研究已探索了很多新的药物靶点（TROP-2、HER3、EGFR/c-MET）、药物类型（ADC、单抗、双抗），覆盖不同病程进展（一线、后线、围手术期）。对不同患者开展针对性药物临床研究探索，或是当下肺癌新药研发的主旨和未来方向。
（作者单位：研发客）