为更好地推进海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（以下简称乐城先行区）临床真实世界数据应用试点工作顺利开展，2020年11月，在国家药监局的指导下，由海南省药监局牵头、海南省卫生健康委指导，乐城先行区管理局（以下简称乐城管理局）设立“海南省真实世界数据研究院”，并获得国家药监局药品医疗器械监管科学研究基地（以下简称研究基地）授牌。2022年12月，海南真研院进行机构改革，重新设立为民办非企业单位“海南乐城真实世界研究院”（以下简称海南真研院）。
海南真研院设立以来，依托乐城先行区独特的政策优势，与监管部门、高等院校、临床机构、科研团队、药械企业密切合作，积极推进真实世界相关课题研究，探索真实世界研究的新工具、新标准、新方法，并取得了阶段性成果。
打造多方共建共享的开放平台
目前，海南真研院有全职专业科研人员超20人，并聘请北京大学医学部、清华大学、华西医院中国循证医学中心、南方医科大学、中国医学科学院肿瘤医院等近20家国内高水平科研机构的50余名专家任专家顾问，建立了由临床医学、方法学、伦理、法学、经济学、数据管理等多个领域国内知名专家学者组成的真实世界研究专家库，为乐城先行区开展真实世界相关政策研究、相关项目开展、人才培养等，提供专业技术支持和深入合作。
同时，以真研专科与专病中心建设为切入口，海南真研院加强优势学科资源整合，先后建设了多个研究中心。如与上海交大医学院附属瑞金医院海南医院（以下简称瑞金医院海南医院）共建乐城真研院神经疾病创新中心，与海南（博鳌）国际眼视光眼科医院合作共建乐城真研院干眼眼表疾病创新中心，与四川大学合作共建四川大学华西乐城医工融合创新中心，与蔡司公司合作共建乐城真研院蔡司屈光创新中心，与捷迈邦美公司合作共建海南真研院捷迈邦美骨科创新中心等。
推进真实世界研究发展 2021年2月，由四川大学华西医院、海南省药监局、乐城管理局联合共建的海南真实世界数据研究与评价重点实验室（以下简称重点实验室）被认定为国家药监局重点实验室，是国内首个真实世界数据研究领域的重点实验室。
重点实验室建设以来，建立了以李兰娟、张兴栋、魏于全等院士领衔的学术委员会，成立了药物警戒专家库；引进临床学术带头人和特聘专家建成了多学科交叉团队，涵盖流行病学、统计学、人工智能、信息学、循证医学、药械监管、临床医学、药学、中医药学等。重点实验室搭建了“三平台一基地”总体布局，涵盖协调平台、真实世界数据平台、真实世界数据研究平台和真实世界研究临床实践基地，实现数据产生-集成-治理-利用-转化的一体化体系，并于2022年10月作为揭榜单位申报的“人工智能医疗器械真实世界数据应用平台”入围工信部、国家药监局人工智能医疗器械创新任务。目前，重点实验室已完成了“1-2-3”总体布局构建，即一个目标（通过真实世界研究的理论、方法、技术突破，推动医药研发与评价，助力监管科学创新），两地联动（华西-海南两地联动），三大研究方向（特许药械临床评价与审评决策研究、上市药械监测评价与监管决策研究，以及创新中药研发、评价与精准治疗研究）。
下一步，海南真研院将协同重点实验室扩展专科专病真实世界数据研究平台，联合多个国家级临床研究中心，共同构建专科专病真实世界数据平台，建立专科专病真实世界数据研究体系，推动“数据+临床+药械”的协同创新发展，努力在真实世界数据研究用于药械监管科学创新领域取得新成果。
加快提升临床研究能力 海南真研院还充分利用瑞金医院海南医院和华西乐城医院引领优势，以及乐城先行区创新医药资源集聚优势，加快提升临床试验能力，持续提高临床真实世界研究水平，推动更多创新药械项目转化落地，并形成产业生态链。
目前，瑞金医院海南医院已开业运营，正加快建设国家区域医疗中心；四川华西医院医疗团队负责运营的华西乐城医院正在筹备开业，该医院将引入15个顶尖诊疗中心，重点围绕肿瘤治疗、罕见病研究、生物医药等前沿领域，开展具有国际引领、探索性的临床医学研究，同时在乐城先行区推进相关科研成果转化。
与此同时，艾昆纬、赛诺菲、波士顿科学、诺华、泰格等国内外知名企业先后在乐城先行区设立真实世界研究中心或临床研究中心，在国际招商、特许药械引进、临床真实世界数据应用试点、学术交流、人才培养、推动乐城先行区医疗机构开展GCP建设等方面开展合作。
为更好地推进海南自由贸易港生物医药产业发展，完善海南省人类遗传资源监督管理机制，2022年6月，乐城管理局设立“人类遗传资源管理海南地区服务中心”，为临床研究提供高质量、高效率科研服务。
探索新标准新方法新工具
截至2023年8月，海南真研院已与国家药监局药品审评中心、北京大学等机构和高校开展真实世界研究相关项目38项，涵盖真实世界研究方法学、标准研究、监管科学、伦理审查、合规性研究、临床相关研究等，其中海南真研院单独发起的科研项目18项，已结题2项。海南真研院、重点实验室作为合作单位承接中国药品监管科学行动计划第二批重点项目11项，乐城管理局2022年度对相关研究予以200万元经费支持。
新标准研究成果 海南真研院专家已参与完成真实世界研究相关指导原则10项，其中有9项已发布试行。包括真实世界证据支持药物研发与审评指导原则、真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则、用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则、真实世界研究支持儿童用药研发与审评的技术指导原则等，以及药物真实世界研究设计与方案框架、药物真实世界研究沟通交流等两项方案设计与沟通交流类指导原则。
这些指导原则加快推动了真实世界数据研究体系的系统化建设，为研究者、申办方及监管部门顺利开展真实世界数据研究实践提供了基本依循，对提升药物临床研发效率提供了有力支撑。
新方法研究成果 截至2023年10月，先后有31个药械产品纳入真实世界数据应用试点，其中药品10个、医疗器械21个。已有13款临床急需进口药械产品通过使用乐城真实世界数据辅助临床评价获得国家药监局上市批准，包括4款药品、9款医疗器械。其中，氟轻松玻璃体植入剂是国内首个完全基于乐城真实世界研究数据申报上市的新药。
乐城临床真实世界数据应用试点为使用真实世界数据和证据评价药械安全性和有效性提供了新方法和新路径，为国家药监部门制定真实世界数据与证据相关指导原则提供了实践基础。一是总结出试点品种真实世界研究临床研究方案设计要点。针对如何解决真实世界数据容易发生混杂和偏倚的问题，重点关注数据收集的完整性和对混杂因素的控制，总结出了方案设计的重点考量要素。二是探索出乐城特许医疗器械真实世界研究（RWS）设计类型及统计分析方法。根据特许医疗器械在乐城先行区RWS实践的经验，在常规单组目标值研究设计和基于外部对照的单组研究设计的基础上，提出乐城先行区情景下的类三臂桥接非劣效研究设计框架；通过分析特许器械在乐城先行区的真实世界数据，同时以境外临床试验数据作为外部先验信息，构建基于贝叶斯先验思想的单臂研究设计框架，有效控制乐城先行区特许医疗器械开展真实世界研究时出现混杂偏倚。
新工具研究成果 我国第一个按照真实世界研究相关指导原则创建的区域性真实世界数据平台——海南省真实世界数据平台已建成。该平台通过采集乐城先行区内医疗机构信息化系统、特许药械追溯平台等系统的特许进口药械使用数据，经标准化的数据采集、治理和管理后，形成满足药械注册研究所需的真实世界数据，为乐城先行区高效开展真实世界研究提供有力支持。
截至2023年9月，乐城先行区已落地特许药械项目的医疗机构中，数据研究平台已接入10家；平台共采集药械种类300余种，采集1万2千余名患者的全景病历数据、6万余份病历数据；运用平台开展真实世界研究的项目共3个，其中1个已完成；通过平台向海南省药监局提交的医疗器械真实世界研究前置沟通申请项目共15个。
重点实验室主任、海南真研院副院长孙鑫教授团队研究成果“LightGBM集成多个BERT模型用于加速系统评价更新的方法”获国家发明专利；“人工智能围产专病数据库标准化系统”“基于KDG-SMOTE算法的医学不平衡数据智能分类预测系统”等4项自主研发成果获批计算机软件著作权。
此外，海南真研院科研团队已在国内外专业期刊发表真实世界研究等学术论文74篇，其中，《在真实世界中评估中草药注射剂治疗效果时，一个解决适应症混淆的方法框架》《中国医院内真实世界数据与临床研究之间的差距：一项定性研究》《评估eSource记录工具在临床研究中的临床应用效果》等44篇学术论文在英国《J Evidence-based Med》《BMJ Open》等国外一流学术期刊发表。在海南省教育厅的支持下，海南真研院与海南大学合作开设了全国首个以“真实世界数据应用”为培养目标的硕博研究生培养点，为我国真实世界研究培养高端人才。
（海南乐城真实世界研究院供稿）