一部分企业在附条件批准的新药上市后未能按时限完成确证性研究，其深层次原因在于，产品附条件上市后未能获得足够销售收入，或者某些疾病临床试验难以招募足够的患者来支持确证性研究。
特别是没有雄厚研发资金和庞大商业化网络的初创企业，他们往往在商业化阶段经验不足或是产品定位不够准确，导致上市后并没有获得预想收入，使确证性研究难以为继，从而倒在常规批准前的最后一步。
□ 毛冬蕾
近日，国家药监局综合司就《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》）公开征求意见。
与2020年起实施的试行版本相比，此次《征求意见稿》将药品附条件批准上市后的工作要求从3项增加到7项，新增的条款主要对药品附条件批准后，如何开展后续临床研究以及如何进一步转为常规批准，做出程序上的优化和调整。附条件获批上市的药品原则上要在4年内完成确证性研究等条款也引起了业内人士的广泛关注。
完成确证性研究时限或为4年
根据国家药监局《2021年度药品审评报告》，2021年批准的323件新药上市许可申请（NDA）中，共有60件（38个品种）经附条件批准上市，占比18.58%。新近发布的《2022年度药品审评报告》显示，2022年有31个品种经附条件批准上市，其中首次批准上市22个，新增适应证9个；截至2022年12月31日，累计已有75个品种获附条件批准上市，涉及86个适应证，其中8个品种已转为常规批准。
《征求意见稿》提出，药品在审评通过、附条件批准上市之后，可获得药品注册证书，但原则上要在4年内完成确证性研究。如果药品上市许可持有人无法按期完成所附条件的药物临床试验的，可提出补充申请，经审评符合要求的，允许继续开展研究。但是，按照同时公布的《〈药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）〉政策解读（征求意见稿）》，只有同时满足“治疗领域仍无有效治疗手段、已完成全部受试者入组、综合获益大于风险”三个条件，持有人才能申请延期，且延期期间药品暂停销售，如不能延期，药品将面临撤市或撤适应证风险。
4年，这个时限对于尚显稚嫩的中国创新药企业而言非常紧迫。据了解，美国食品药品管理局（FDA）附条件批准的药品，从附条件获批到常规获批，最长的用时14年。
笔者在调研中发现，有不少企业早期通过附条件上市的品种因近两年资本寒冬、资金不足等原因难以开展上市后研究，不少品种面临被撤回的境地。
“附条件批准适用性及上市后要求均趋向于严格，CDE（国家药监局药品审评中心）也许是考虑临床需求和已有治疗手段在持续动态变化中，而审评决策取决于目标人群已有的治疗手段。”恒瑞医药全球研发总裁张连山说，这要求创新药企在制定整体临床开发计划（CDP）时要具有前瞻性，及时调整研发策略。
恒瑞医药高级注册总监邹莹结合恒瑞的经验提出了建议：首先，应尽早与CDE沟通确证性临床方案并达成一致；其次，结合前期研究的数据、进度、入组难度等情况，提前合理规划，选择合适的人群（如前一线），尽早开展上市后确证性研究；最后，研究过程中，持续关注研究入组进度，如有延迟，应及时采取应对措施，如因客观医疗实践发生变化、因科学/伦理等合理原因无法进行，应与CDE及时沟通，调整确证性研究方案，以确保研究在法定时限内完成。
关于“继续研究期间相关药品暂停销售”的条款，协和麒麟中国研发负责人丁锎认为，该条款对那些没有消极怠工、认真开展承诺性临床试验却遇到现实困难的企业将充满挑战。他期待未来的规定具有适度灵活性，对于是否暂停销售，根据截至延期申请时已获得的临床证据与风险，具体品种具体判断，同时参考企业已开展的临床试验进度。
勃林格殷格翰注册事务高级总监夏鲲也认同丁锎的说法，“企业通过附条件批准通道获准上市的项目，应该尽快完成上市后研究，对于提前上岸的‘早培生’，关键阶段的功课更应该按要求如期完成。”至于未能按时完成“作业”的特殊情况，是否在延期期间停止药品销售，要从患者角度出发，从药品对病人的获益程度以及临床急需性等多方面因素考量。
上市后应严格执行风险管理
《征求意见稿》提出，附条件批准上市的药品，持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，自附条件批准上市起每12个月向CDE书面报告上市后研究进展。对此，中国药品监督管理研究会会长张伟建议，企业要制定好研究计划，定期检查研究进度，发现问题并及时解决问题；有特殊情况尽早与审评部门沟通交流；严格执行风险管理计划，落实好风险控制主体责任；如确实不能按审评要求完成研究，可尽早主动申请撤销注册证书。
“就附条件批准上市而言，如果长期不能获得药品的有效性数据，就意味着风险增加，获益减少。这种情形是必须叫停的。”张伟说。
“由于附条件批准一般是基于替代终点、中间指标、早期数据或中期分析甚至是单臂研究，因此通常研究缺乏长期随访数据。”长期从事药品注册法规研究的天境生物注册事务部执行总监付洁鹰认为，上市后研究和风险管理计划应重点关注长期临床疗效确证和安全性风险。
企业附条件申报经验值得借鉴
部分境外已上市药品，因其境外数据显示出突出的治疗获益，中国患者临床需求迫切，就有可能完全基于境外数据获得附条件批准，那么，上市后须在中国受试者中补充开展临床研究。
协和麒麟共有3个品种在中国获得附条件批准上市，包括用于治疗X连锁低磷性佝偻病(XLH)和肿瘤性骨软化症（TIO）的药物布罗索尤单抗，用于治疗成人中重度斑块状银屑病的布罗利尤单抗，以及治疗既往接受过系统性治疗的复发或难治性Sézary综合征或晚期（Ⅲ/Ⅳ）蕈样肉芽肿成人患者的莫格利珠单抗。
丁锎介绍，布罗索尤单抗最早在欧美日开展国际多中心临床试验。根据药品的临床急需性，布罗索尤单抗在境外获批后，2021年，免临床研究获国家药监局附条件批准上市，CDE要求协和麒麟在中国儿童与成人中开展研究。CDE在承诺性研究的试验设计与病例数要求中考虑了各适应证与人群的流行病学情况与患者入选可行性。
辉瑞中国研发中心总经理陈朝华介绍，辉瑞在中国申报上市的产品基本都是通过参与国际多中心关键Ⅲ期临床研究与全球同步开发并递交上市申请。有些创新药物在辉瑞总部也属于重点推进项目，甚至被称为“光速项目”，在条件满足的情况下，会申请在美国、欧盟等进入快速审评通道，在中国也会争取进入附条件批准的通路。
邹莹介绍，恒瑞的吡咯替尼最开始是基于一项128例复发或转移性乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验结果，获得附条件批准，联合卡培他滨用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者，后续该药顺利完成确证性研究转为常规批准。
沟通交流须锁定重点
在沟通交流以及上市后确证性研究等环节，业内表示赞同《征求意见稿》给出的专业建议。
以抗肿瘤药附条件批准的沟通交流会议为例，主要目的是解决目标适应证所对应的附条件批准适用情形，以及何种替代终点或可以被认为是“明显疗效”。美国前FDA高级审评员、思路迪医药首席医学官肖申介绍，有很多附条件批准的抗肿瘤药的二线和后线治疗的关键性注册研究是通过单臂研究来实现的。今年6月，CDE发布了《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则（征求意见稿）》。他认为，应融合两个指南，制定合理的沟通交流计划。绝大多数附条件批准药品常用的替代终点是客观缓解率（ORR）的改善，在以ORR作为主要终点指标的单臂设计研究数据中，要通过缓解率合理预测临床获益。
邹莹介绍，在沟通交流过程中，CDE对于疗效获益，通常关注主要终点是否达到预设目标，是否有临床获益，替代终点与临床终点之间是否相关；对于安全性风险，主要关注严重且无法有效控制的不良反应（如不可耐受的肺毒性、心脏毒性等）、SAE（严重不良事件）和死亡事件与研究药物的相关性等，必要时会要求申请人进行上市后风险监测评估。 （作者单位：研发客）