▲玉森新药董事长、公司创始人玄振玉。
▲玉森新药苏州总部大楼。
▲玉森新药实验员正在进行试验操作。
▲玉森新药实验员正在车间调试仪器。
▲玉森新药实验员正在记录提取液储罐数据。
做中药新药研发需要有毅力和信念，才能长久地坚持下去，从事中药新药研发必须要有耐得住寂寞的坚守
做新药就像铁杵磨针，“针尖”要一针见血地扎准临床需求。以临床价值为导向是新药立项的基本原则之一，中药新药立项要充分发挥中医药临床优势，找准临床定位
推动中药走向国际之路任重而道远。要推动中成药走入国际主流市场，研发符合国际注册标准规范的药品；要在药学研究方面下功夫，借助现代科学技术来阐释中医药的理论体系，把中医药说清楚、讲明白
苏州玉森新药开发有限公司（以下简称玉森新药）2003年成立，至今仅20年的时间，还很“年轻”，但其强劲的科研实力和丰富的中药新药储备却获同行称赞。目前，玉森新药拥有自主知识产权的中药新药项目有32项，其中进入临床研究阶段的项目有15项。
□ 郭婷
为何会取得如此亮眼的成绩？玉森新药董事长、公司创始人玄振玉总结了三个关键词——坚持、专注、共赢。他表示，玉森新药一直坚持创新理念，运用中医理论来指导中药新药研发；专注深入挖掘创新未被满足的临床需求，自创立之初就定位为研发具有临床应用价值的中药新药；同时，通过与行业头部企业开展合作，强强联合，共同推动中医药现代化、国际化。
“近年来，国家药监局建立完善符合中药特点的监管法规、制度和技术标准体系，拓宽中药注册审评路径，加快确有临床价值的中药新药上市，大大提振了企业研发的信心。玉森新药已为未来发展蓄力，搭建了包括中药新药早期发现、研究开发及中试生产等在内的全产业链技术创新平台，储备了丰富的在研中药新药项目，将借助政策东风扬帆起航。”玄振玉信心满满地说。
坚持中药新药研发20年
2002年是令玄振玉记忆深刻的年份。这一年，《药品注册管理办法（试行）》颁布，首次将中药注册纳入国家统一管理，这大大激发了行业对中药新药研发的热情，大量的研发公司由此开始创立。上海张江高科技园区是科创高地，浓厚的创业氛围也感染了玄振玉。2003年，正在上海中医药大学攻读博士研究生的玄振玉在上海张江高科技园区创立了玉森新药，并将公司定位为专注中药新药研发领域。
新药研发难度大，中药新药更是“难产”。一方面，过去市场上流通的中药质量参差不齐，创新含量低，真正做具有临床价值的中药新药的企业并不多。另一方面，尽管2002年中药注册被纳入国家统一管理，但多年间中药研发一直借鉴化学药物的质量与临床评价标准，强调物质的可知性和通过动物实验研究作用机制，未体现中药特点与规律，增加了中药新药获批上市的难度。彼时，我国每年获批进入临床阶段的中药新药数量少，成功上市的中药新药更是寥寥。在中药新药研发投资大、周期长、研发环境欠佳的情况下，很多中药企业研发意愿不强，不少企业转型做化学药和生物药研发。但玉森新药始终以研发中药新药为目标。
“做中药新药研发需要有毅力和信念，才能长久地坚持下去，否则可能做到中途就没有办法再支撑下去了。”在玄振玉看来，从事中药新药研发必须要有耐得住寂寞的坚守。
过去的20年间，玉森新药发展之路走得很艰难，但玄振玉一直坚定创新理念，致力于创新中药研究及产业化工作。玉森新药在上海张江高科技园区发展了4年后，计划进行产业化，而“建车间、建药厂”在土地资源紧张的上海十分艰难。
2007年，玄振玉作为首届苏州工业园区科技领军人才，将玉森新药搬迁至苏州工业园区，玉森新药成为该园区首批“扎根计划”的国家高新技术企业。此后，玉森新药在苏州工业园区建设实验室、苏州市分离纯化与制剂平台、分析测试中心平台、GMP固体制剂车间、知识产权成果转化平台、销售平台、产业化平台等。
在玉森新药的产业版图中，研发平台和产业化平台是两个很重要的板块。
作为新药研发公司，玉森新药一直在持续不断完善研发平台这一核心板块。近两年，玉森新药已全面搭建了“一体两翼三中心”的研发平台体系，其中“一体”即公司中心实验室，“两翼”即与山东中医药大学共建的医疗机构中药制剂研究与评价联合实验室、与上海中医药大学共建的复方中药关键技术研究中心，“三中心”即苏州大学—玉森中药有效性评价中心、玉森—曙光中药人用经验评价中心、玉森新药国际注册中心。研发团队有200余人，研发实验室面积达近万平方米，建有中药复方新药、天然药物（中药有效成分及有效部位新药）、中药新剂型等多个创新药物研发平台，拥有通过国家CNAS（中国合格评定国家认可委员会）标准认证的分析检测中心以及符合GMP标准的中试生产车间，形成了较为完善的中药、天然药物创新药物转化平台。
玉森新药的产业化平台则指的是苏州吴淞江制药有限公司（以下简称吴淞江制药）。这家成立于2014年的全资子公司定位为玉森新药成果生产转化平台及医疗机构制剂研发中心，服务新药研发中试放大并实现小规模产业化（0~1阶段），占地面积超1.3万平方米，厂房面积达2万余平方米，设有中药智能化提取分离纯化车间、口服固体制剂车间（生产胶囊剂、颗粒剂、片剂）、外用液体制剂车间、口服液体制剂车间、凝胶制剂车间、巴布贴剂车间。
“在药物研发的过程中，特别是进入临床研究阶段后，临床样品的制备要符合大生产的要求，所以我们在吴淞江制药平台上搭建了小而全的生产线。”玄振玉介绍。
如今，玉森新药已经搭建起覆盖中药新药早期发现、研究开发及中试生产等全产业链技术创新平台。同时，玉森新药取得了令人瞩目的创新成果——申请了140余项国家发明专利及国际专利，承担8项“十二五”“十三五”“国家重大新药创制”专项课题；荣获2019年“教育部科学技术进步奖一等奖”、2017年“上海市浦东新区科学技术奖一等奖”等多项科技奖项；目前在研的拥有自主知识产权的新药32项，其中临床研究项目15项。
专注未被满足的临床需求
“我们重点关注未被满足的临床需求，针对化学药空白或弱势领域，并结合中医药的治疗优势选择立项课题。感染性疾病、复杂病与慢性病等领域有大量疾病治疗问题是化学药和生物药尚不能解决的，但中药具有治疗优势，能大显身手。”玄振玉说。
事实上，做真正有效、具有临床价值的中药新药是玉森新药从诞生伊始就确立的理念。“公司成立时我就提出中药新药研发要以药效学为导向，不做无效、无价值的药，和现在以临床价值为导向的中药新药研发理念不谋而合。”玄振玉说。
今年7月1日起施行的《中药注册管理专门规定》在总则中指出，中药新药研制应当坚持以临床价值为导向，重视临床获益与风险评估，发挥中医药防病治病的独特优势和作用，注重满足尚未满足的临床需求。
“做新药就像铁杵磨针，‘针尖’要一针见血地扎准临床需求。”玄振玉认为，以临床价值为导向是新药立项的基本原则之一，中药新药立项要充分发挥中医药临床优势，找准临床定位。
玉森新药研发的芩苓子阴道灌注液就是很好的例证。据玄振玉介绍，在霉菌性阴道炎治疗方面，化学药治疗复发率高，难以根治。因此，玉森新药就将霉菌性阴道炎定位为主要研究方向。
2019年1月30日，玉森新药研发的芩苓子阴道灌注液获批上市，用于治疗霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎等，在提升治愈率的同时降低复发率。玉森新药还对该药进行了剂型创新，该药是国内首个中药微型灌注液制剂，患者使用方便。此外，该药在pH值方面也有所创新，在杀灭有害菌的同时不干扰正常菌群。
玉森新药不仅拥有自己的新药研发团队，还组建了药物筛选团队。近几年，玉森新药主要关注在疾病谱里排位上升比较快且临床有需求的疾病，从而在中药的优势领域进行深度挖掘和探索。
即便是针对普通感冒这种常见病、多发病，效专力强的新药仍然具有较好的应用前景。玉森新药在研新药项目中有一款是1.1类中药创新药柴葛退热口服液，其处方是在明代名医陶华撰著的《伤寒六书》所载“柴葛解肌汤”的基础上加减而来，用于外感风热所致上呼吸道感染的治疗。近期，该药的Ⅱ期临床研究（成人）已完成。药效学、安全性评价等研究表明，该药退烧效果显著，毒副作用较小。值得一提的是，柴葛退热口服液还拥有儿童适用人群的新药临床试验批件。
此外，玉森新药在甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）治疗领域也进行了深度挖掘，发现在一种常用的植物药中有治疗甲亢效果非常好的成分，在安全性方面比现有药物有显著的改善，暂未发现有不良反应。近年来，甲亢的发病率逐年上升，目前用于治疗甲亢的药物主要是甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶，治疗药物种类少且不良反应大。基于这些情况，玉森新药开始对该疾病领域进行新药筛选。“中医将甲亢归因于阴虚火旺、代谢旺盛，所以我们从补阴和降火的药物中广泛筛选，最终找到了合适的药物及其活性成分，整个发现过程用了10年的时间。”玄振玉说，该药预计于2024年申报临床试验许可。
中药新药研发周期长、投入大，因此与行业内的头部企业合作开展成果联合转化是玉森新药的重要运营模式。凭借着在中药新药研发领域的独特优势，玉森新药获得了很多知名药企的青睐，实现与荣昌制药、浙江康恩贝、汉方制药、福瑞达医药集团等公司进行合作。
“玉森新药选择合作对象有自己的标准——优选行业内深耕细作多年且有成功经验的企业进行强强联合。”玄振玉举例说，玉森新药选择与荣昌制药联合转化一款治疗功能性便秘的新药，就是因为考虑到荣昌制药从“肛泰”起家，在肛肠科领域具有优势。
推动中药更好走向国际
尽管手握多个有望成为重磅产品的项目，但玉森新药并不满足于此。在玄振玉看来，玉森新药长远的发展目标是联合行业内的企业，不断加大中药新药研发力度，持续发现有临床价值的创新中药，努力推动中药更好走向国际。
为实现该愿景，这些年来，玄振玉以助推中药行业高质量发展为己任，一面带领团队进行中药新药研发，一面积极推动中药评审标准的建立，寻找符合中医药自身特色的中药评价体系，先后参与了国家药监局药品审评中心多个相关指导原则的讨论和起草。
近年来，国家药监局深化中药审评审批制度改革，推动符合中药特点的审评审批体系建设，赢得了行业一致好评。
“相比过去，现在的中药审评思路有了彻底革新。”玄振玉举例，如《中药注册管理专门规定》充分尊重中药人用经验，重视“人用经验”对中药安全性、有效性的支撑，鼓励开展高质量的人用经验研究，还明确了合理使用人用经验证据支持注册申请，合理豁免非临床安全性研究及部分临床试验的情形。“这不仅符合中药研制‘源于临床，用于临床’的特点，而且可以缩短1/3研发周期，降低1/3研发投入，极大激发了行业的研发热情和活力。”玄振玉说。
中药创新研发全链条各要素都被调动起来了：以玉森新药为例，企业现在几乎每天都会接到大量的咨询电话或寻求合作信息，数量是往年的3~5倍；不少转行的中药企业又把中药研发放到了重要的位置；以化学药为主要业务的企业在加大中药新药立项力度；一些开发化学药的研发机构在入局中药行业……种种迹象都表明业内中药创新研发热情高涨。
“众人拾柴火焰高。这同时也显示了国内制药行业对创新技术和创新产品的渴求和重视，这是非常好的现象。”玄振玉对中药行业发展前景充满了信心。据他判断，随着中药研发环境的大大改善，预计在未来3~5年内，每年获批上市的中药新药有望达20个左右。他也呼吁，要推动中药新药更快地进入基层医院在临床应用，使中医药能被更多的人所了解并从中受益。
与此同时，玄振玉认为，中药发展仍面临一些难题，推动中药走向国际之路任重而道远。目前，对于中医药发展的内涵、规律还没有完全解释清楚。要推动中成药走入国际主流市场，需要熟悉国际规则，研发符合国际注册标准规范的药品，提升中成药质量均一性；要在药学研究方面下功夫，借助现代科学技术来阐释中医药的理论体系，把中医药说清楚、讲明白。
玉森新药未来的发展已有了较为清晰的蓝图——传承精华、守正创新，努力推动中医药现代化、国际化，不断实现企业发展新跨越和新突破，力争做国内中药研发第一品牌。
“地黄总苷片有望成为玉森新药推动中医药真正走向世界的第一个产品。玉森新药在研的地黄总苷片质控严格，符合国际植物药相关要求、国内最新注册法规要求，目前已申请国际专利，希望能够实现国际和国内同步注册。”玄振玉充满信心地表示。
（本版图片由苏州玉森新药开发有限公司提供）