问 S8指导原则的适用范围是什么？
答 S8适用于拟用于人的新药，以及已上市药品申请新适应症或者基于当前说明书申请产品变更，该变更可能引起未知和相关的免疫毒性的药品，可能也适用于在临床试验期间或上市后使用过程中观察到免疫毒性症状的药品；不适用于ICHS6指导原则中涉及的生物制品。
问 常规毒性研究包括哪些内容？
答 应通过评价常规毒性研究数据来发现药物潜在免疫毒性的征象。这些征象包括血液学变化；免疫器官重量或组织学改变；血清球蛋白水平发生无法解释的改变时，可提示血清免疫球蛋白发生改变；感染发生率升高；在缺少如遗传毒性、激素作用或肝酶诱导等合理解释的情况下，肿瘤发生率升高可以被视为免疫抑制的表现。上述指标的改变能够反映出免疫系统受到抑制或增强。免疫抑制通常表现为免疫指标数值下降，而免疫增强通常表现为免疫指标数值上升。在发现这些征象后，需要从多个方面对免疫毒性进行评价，如改变的统计学意义和生物学意义、影响的严重程度等。
问 什么情况下需进行附加免疫毒性研究？
答 提示需要进行附加免疫毒性研究的考虑因素包括以下几点。第一，常规毒性研究结果。应评估常规毒性研究的数据是否具有免疫毒性潜力的迹象。第二，药物的药理学特性。如果受试化合物的药理学性质表明有可能影响免疫功能，就应该考虑测试附加免疫毒性。第三，目标用药人群。如果大部分目标用药人群因患疾病或因治疗而处于免疫功能低下的状态，应该进行附加免疫毒性研究。第四，与已知免疫调节剂的结构相似性。第五，药物的体内处置。如果化合物或其代谢产物持续在免疫细胞中保持较高浓度，应该考虑进行附加免疫毒性研究。第六，临床信息。临床研究结果提示药物对患者有免疫毒性作用时，应进行附加的非临床免疫毒性研究。
问 附加免疫毒性研究有哪些试验方法？
答 有多种试验方法可供选择。如果常规毒性研究数据提示免疫毒性的改变，应根据观察到的免疫学变化的性质和引起担忧的化合物类型，决定采用何种适宜的附加免疫毒性试验方法。指导原则推荐进行免疫功能研究，如T细胞依赖性抗体反应试验（TDAR）。TDAR试验应采用公认的T细胞依赖性抗原，如可以引起强抗体反应的绵羊红细胞（SRBC）或钥孔戚血蓝素（KLH）。试验评价指标应已被证明适合于所选的试验和动物种属。TDAR试验可以采用酶联免疫吸附剂测定（ELISA）或其他免疫学方法进行抗体测定。
问 在附加免疫毒性研究中，研究设计方面有哪些要求？
答 应用啮齿类动物评价药物引起的免疫毒性时，常规试验设计是连续28天给药研究。如果在常规毒性研究中发现对免疫系统的副作用，在附加免疫毒性研究中，动物种属、品系、剂量、给药期限和给药途径应尽可能与常规毒性研究一致。除人与灵长类动物外，研究通常应使用两种性别的动物。剂量应高于未见明显不良反应剂量，但低于引起应激反应的剂量。推荐设计多个给药剂量，以确定剂量-反应关系和未见免疫毒性的剂量。
问 免疫毒性试验的时间应该如何安排？
答 分为三种情况：一是如果循证分析显示需要进行附加免疫毒性研究，这些研究应在受试物应用于大规模人群，通常为Ⅲ期临床试验前完成；二是如果附加免疫毒性研究结果为阳性，应该根据受试物作用的性质和临床试验的类型确定附加免疫毒性研究的时间安排；三是如果目标用药人群是处于免疫低下状态的患者，免疫毒性研究应在药物开发的早期进行。
问 什么是推荐的免疫毒性评价流程？
答 从所有人用药品（非生物制品）出发，确定考虑因素，进行循证分析，判断循证分析结果是否支持进行附加免疫毒性研究，如果答案为“否”，则不需要进行非临床附加免疫毒性研究；如果答案为“是”，就需要进行附加免疫毒性研究。进行附加免疫毒性研究后，再看是否能观察到显著性改变，如果不能，则不需要进行进一步的非临床免疫毒性研究；如果能观察到显著性改变，下一步看是否有足够数据支持风险评估或风险控制，如果为“是”，则不需要进行进一步的非临床免疫毒性研究，如果为“否”，则要考虑进行进一步的免疫毒性研究。
（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）