□ 中国生物技术股份有限公司总裁 杨汇川
《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称《药品主体责任监管规定》）进一步明确药品上市许可持有人（以下简称持有人）制度下，持有人关键岗位人员的职责和资质要求，细化持有人质量管理要求和机制，为持有人落实主体责任提供有力指导，将推动企业完善质量管理体系，提升质量管理水平，更好保障药品质量安全。
《药品主体责任监管规定》细化持有人主体责任
《药品主体责任监管规定》新增持有人关键岗位职责及要求。细化企业负责人（主要负责人）、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等的职责及资质要求；规定企业质量受权人数量应与企业规模匹配，以更好履行不同阶段、不同产品的放行职责。
《药品主体责任监管规定》明确全过程质量管理要求。持有人应当建立健全药品质量管理体系，依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责；应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商进行审核，保证购进和使用的原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等符合药用要求，符合国务院药品监督管理部门制定的质量管理规范以及相应关联审评审批等有关要求和法律法规要求。委托生产药品的持有人应当对受托方的质量管理体系进行定期现场审核，并确保双方质量管理体系有效衔接，生产过程持续符合法定要求。
《药品主体责任监管规定》明确了持有人“批防控、季度分析、年度报告”的动态质量风险管理机制。持有人应当对每批次药品生产、检验过程中落实药品生产质量管理规范等要求情况进行监督，对发生的偏差组织调查，对潜在的质量风险及时采取控制措施；应当结合产品风险定期组织对生产管理、质量管理等情况进行回顾分析，原则上每季度不少于一次对重复性风险和新出现风险进行研判；应当建立年度报告制度，汇总上一个自然年度药品的生产销售、上市后研究、风险管理等情况。
积极探索集团内委托生产，全力落实企业主体责任
2020年底，中国生物技术股份有限公司（以下简称中国生物）启动集团内部委托生产，陆续由成都生物制品研究所有限责任公司、兰州生物制品研究所有限责任公司、长春生物制品研究所有限责任公司、长春祈健生物制品有限责任公司和上海生物制品研究所有限责任公司承担北京公司新冠病毒灭活疫苗部分制剂的分包装工作，同时推进委托生产相关工作，积累了成功经验。
根据《药品委托生产质量协议指南（2020年版）》，北京公司与各受托方签订质量协议，明确职责与义务。对于持有人，我们明确，工作内容可以委托，职责不可以委托，强调持有人对产品全生命周期质量安全负责。
委托生产中会涉及技术转移与文件交接，持有人需做好与不同受托方文件系统的衔接工作和监督工作。质量负责人从行政角度、监管角度、合规角度审核文件；各部门负责人或权威人员对产品质量标准、工艺规程等进行技术审核。
建立委托双方的沟通交流机制非常重要。中国生物重点做好受托方审核，并在质量协议中明确沟通交流方式，以确保双方沟通及时、有据可查、实际执行与文件要求一致。同时，设定一对一的联系人，明确沟通交流频率，进一步确保交流及时、顺畅。
对于产品上市放行，我们在质量协议、放行管理规程中明确委托双方需要履行的放行职责，受托方质量受权人进行产品出厂放行，持有人质量受权人进行产品上市放行；明确放行审核资料清单，用于评价放行批次产品质量的所有资料都提交至持有人审核；建立持有人审核发现问题反馈机制、受托方问题整改回复机制，就审核发现的问题及时反馈并整改；持有人作出最终上市放行决定后，及时书面通知受托方，形成完整的放行流程。
通过完善上述关键节点流程要求，中国生物顺利完成了集团内委托生产，并保证产品质量安全。
期待出台更多细则，指导委托生产的持有人落实主体责任
目前，持有人落实主体责任时还存在一些问题和困难，主要体现在委托生产过程中，期待监管部门给予明确和指导。
在委托生产中，有时需要多家企业分别承接委托生产的不同阶段，如何分段生产、分段管控，需要药监部门进一步明确。
一些仅委托生产的持有人，质量管理能力、风险防控能力、赔偿能力等有限，不了解GMP等法规要求，导致对受托方的管控过严或不到位。因此，对于持有人应如何对受托方的质量管理体系进行现场审核，需要监管部门给予指导。
此外，对于同一集团或同一质量管理体系内的委托生产，是否可以适当缩短考察周期，减少审核流程，以加快产品上市速度，期待监管部门予以明确。