问 S7B是S7A针对人用药品延迟心室复极化（Q-T间期延长）的细化。什么是心室复极化？为什么要专门制定延迟心室复极化（Q-T间期延长）潜在作用的指导原则？
答 心室肌细胞在静息时，细胞膜两侧的电位是不等的，外侧为正，内侧为负，当兴奋的时候，就变为外负内正。由静息变为兴奋的过程叫去极化，而由外负内正的电位变回原来静息电位的过程就叫复极化。心脏电生理活动由去极化和复极化组成，是呈周期性的。心电图（ECG）中Q-T间期（从QRS波群开始到T波结束）反映心室去极化和复极化所需的时间。当心室复极化延迟或Q-T间期延长，特别是伴有其他风险因素时，可诱发室性心律失常甚至猝死。因此，需进行试验和风险评估，以明确受试物及其代谢产物延长心室复极化的潜在作用、心室复极化延迟程度与受试物及其代谢产物浓度的相关性等。该指导原则适用于人用新化学实体及已上市的药物（如当出现临床不良事件、新用药人群或新给药途径引起新的安全性担忧时）。
问 延迟心室复极化（Q-T间期延长）的非临床研究一般原则是什么？
答 首先，在ICHS7A中所述的关于试验设计的基本原则和推荐方法适用于本类型试验，且应尽可能最大限度地遵循GLP。其次，延迟心室复极化的体外试验和体内试验可以相互补充，因此两种试验均应进行。再次，延迟心室复极化试验应基于受试物的药效学、药代动力学、安全性特征制定个性化的研究方法和风险证据。
问 延迟心室复极化（Q-T间期延长）的非临床研究，需要注意的问题有哪些？
答 在选择恰当的试验系统时应考虑四个方面。第一，试验方法和试验终点应科学有效、可靠；第二，试验方法和样本是标准化的；第三，试验结果可以重现；第四，试验终点/参数与人体风险评估应当有相关性。同时，指导原则要求在每个试验中应该采用阳性对照物的次最大有效浓度来阐明离子通道和动作电位时程试验的体外制备反应性。在体内试验中，需采用阳性对照物验证和定义试验系统的敏感性，但不必每一项试验中都设置阳性对照。
对于体外电生理试验，该指导原则推荐可采用单细胞或多细胞样本来评估受试物对某个特定离子通道的作用。体外试验的组织和细胞样本可包括兔、雪貂、豚鼠、犬、猪，偶尔也使用人体样本。受试物的浓度应覆盖和超过预期临床最大治疗血浆浓度，并且试验中应逐步提高药物浓度直到能表征浓度-反应曲线或出现浓度限制性的物理化学效应。此外，理想状态下药物暴露时间应足够且需说明药物暴露时间。
体内电生理试验应采用整体动物模型进行心室复极化或相关心律失常研究来评价所有离子通道和细胞类型的综合作用。主要的试验参数包括心电图Q-T间期、血压、心率、P-R间期、QRS间期及心律失常。用于体内电生理试验的实验动物种属包括犬、猴、猪、兔、雪貂及豚鼠。剂量范围应与ICHS7A中讨论的内容一致，只要可行，剂量范围都应包括和超过预期人体暴露水平。在进行试验和解释试验结果时，应考虑数据采集及分析方法、试验系统的敏感性及重现性、给药周期和检测点、心率和其他可混淆Q-T间期数据的因素、动物种属和性别差异及剂量-反应关系等。
问 评价药物对Q-T间期延长的影响是一个风险评估的过程，通过体外Ikr试验以及体内的一些电生理研究来进行风险评估，具体来讲如何开展这些研究？
答 非临床试验方法有四种。一是离体动物或人体心肌细胞、培养心肌细胞系或克隆人离子通道的异源表达系统测定离子流；二是离体心脏样本进行动作电位参数测定，或在麻醉动物中进行能体现动作电位时程的特异性电生理参数检测；三是测定清醒或麻醉动物的ECG参数；四是在离体心脏标本或动物进行致心律失常作用的测定。可采用体内和（或）体外方法在这四个功能水平上进行研究。
该指导原则认为采用具有比较完善的分子、生物化学、生理系统的体内模型也可以提供大量的人体对受试物反应的信息。精心设计和开展的体内试验可对原型药物及其代谢产物进行评价，并能对药物安全范围进行评估。在体心电图的评价则提供传导特性以及非心脏因素作用（如自主神经系统调节）的信息。动作电位参数的研究可提供心脏多种离子通道的综合活性信息。
（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）