□ 王立峰
口服制剂通过复杂递送系统达到缓释或加强吸收等目的，因此制剂研究人员很早就想到了给注射剂也开发新的递送系统，以达到加强溶解、促进吸收甚至缓控释的目的。但在血液系统中，药物的安全性要求和技术难度更高。随着材料及装备技术的进步，复杂注射剂的递送方式也在不断发展，从早期的水溶，逐步向油溶、乳剂、微乳、脂质体、微球、纳米技术转变，相信未来会有更多新的注射递药方式不断出现。
从全球市场表现来看，微球制剂在复杂注射剂里表现最佳，年销售额峰值超过10亿美元的品种约10个，而且新产品不断推出，其他复杂注射剂一时无法超越。当前，微球注射剂主要向长效缓控释方向发展，已上市产品和在研产品主要针对那些需要长期使用、减少频繁给药的治疗领域，同时要求药物有较高的活性（即单次剂量较低），从而使总药量适宜制成制剂，使得制剂载药量和总剂量不会过大，避免制剂出现“突释”和新增安全风险。
国内已上市9个微球制剂品种
2000年以来，我国药监部门共批准12家企业的9个微球制剂品种（含进口产品）上市，而其中有些产品在全球最早上市时间为1986年。微球技术早期应用于促性腺激素释放激素类似物（GnRH）和肿瘤治疗，目前正在向更广泛的领域拓展。我国已上市的微球制剂包括用于精神分裂症治疗的注射用利培酮微球、用于降糖的注射用艾塞那肽微球、用于麻醉的丙烷丁烷的微球制剂和核素类药物钇[90Y]微球注射液等。
其中，钇[90Y]微球注射液是远大医药的核心产品。2019年，该产品在海南自由贸易港博鳌乐城国际旅游医疗先行区依托境外已上市药品医疗器械先行先试政策顺利开展临床应用，并于2022年2月正式获得国家药监局批准上市。
微球制剂在国内市场的表现
亮丙瑞林微球是武田制药在改良型制剂跟进过程中开发的较为成功的新型制剂产品，该品2002年全球销售额达到峰值25亿美元。目前，该药在我国的销售额仍处于增长阶段，属于医院市场第一梯队，是带动微球制剂发展的主要品种。从国内微球制剂整体销售额来看，近10年的年复合增长率高达25.8%，2021年的销售额约为80亿元。在医院市场第二梯队产品中，曲普瑞林和奥曲肽的销售额总体上保持较高的增长势头（详见图1）。
曲普瑞林微球制剂
注射用曲普瑞林微球是首个在商业上取得成功的微球制剂，于1986年在欧洲上市，带动GnRH类产品向微球化和长效化发展。GnRH可应用于多种适应症，以子宫内膜异位、前列腺癌和乳腺癌为主。该类产品开发成微球制剂，提高了使用效率、患者依从性和治疗效果，满足了临床未被满足的需求，获得了市场认可。该类产品的主要发展方向是通过植入或合成修饰长效（如双羟萘酸曲普瑞林）等方式，将每月注射1次发展成每3个月或每6个月注射1次。
2000年注射用醋酸曲普瑞林微球进入我国市场。2021年曲普瑞林国内医院市场规模约为6亿元，同比增长33.0%，近10年的年复合增长率为15.5%。微球制剂的销售额占比不断增加，目前已达8成左右，但短期内仍无法实现国产替代。
亮丙瑞林微球制剂
亮丙瑞林是由9个氨基酸构成的肽类，常规注射液半衰期短，与其他GnRH类产品的治疗领域相同，需要伴随生理周期长期使用。在曲普瑞林微球制剂开发成功后，亮丙瑞林也被开发成长效微球制剂，是当前全球和我国市场中表现最好的微球制剂品种。亮丙瑞林的普通制剂于1985年上市，微球制剂于1989年在美国上市，并于2000年进入我国市场。2009年，上海丽珠制药和北京博恩特药业的亮丙瑞林微球制剂产品在我国获批上市，国产微球制剂迎来历史性突破。从样本医院市场来看，经过十几年的努力，目前日本武田制药、上海丽珠制药和北京博恩特药业3家企业的亮丙瑞林微球制剂所占份额大致相当（详见图2），近10年复合增长率高达27.7%，整体市场规模超过50亿元。
醋酸奥曲肽微球制剂
1988年，诺华的奥曲肽微球于美国上市，后于2003年在我国获批上市。奥曲肽主要用于肢端肥大等适应症，患者需要接受长期治疗，因此按月给药的奥曲肽微球在临床上能够显著增强患者的依从性。不过，由于价格高昂，奥曲肽微球上市后市场表现一般。2018年，奥曲肽微球通过医保谈判进入医保目录，20mg规格产品价格由9649元/支降至5800元/支，销量显著提升。从样本医院数据看，2022年该品在样本医院的销售额预计超过7亿元，相对市场份额将在2018年的基础上实现翻倍。如果未来两年内齐鲁制药和丽珠制药仿制跟进的产品顺利上市，那么将推动诺华奥曲肽微球单位价格继续下降，并进一步推动奥曲肽微球产品市场规模的增长。
艾塞那肽微球制剂
艾塞那肽是全球首个GLP-1（胰高糖素样肽-1）类似物，其全球市场由礼来与Amylin公司（后被百时美施贵宝收购，并将糖尿病药物相关权益授权给阿斯利康）共同推广。该品2005年由美国食品药品管理局（FDA）批准上市，2009年由阿斯利康引入我国市场。2016年10月，阿斯利康与三生制药全资子公司香港三生签订协议，将艾塞那肽系列产品（包括艾塞那肽微球）在我国独家商业化权利授予香港三生。在全球市场，GLP-1类产品司美格鲁肽市场表现远超同类竞争对手；在国内市场，司美格鲁肽于2021年4月获批上市，目前其市场潜力尚未表现出来，但艾塞那肽的市场份额已经不断下滑（详见图3）。
利培酮微球制剂
早期微球制剂的研发集中在活性较高的多肽上，这与多肽药物往往需要长期持续连续使用并且常用剂量较低有关。微球自身有重量有体积，其载药量决定了整体药物剂量，以保证在持续时间内能够有效释放药物，维持稳定的药物浓度，同时药物剂量增加也有限度。药物活性较高且剂量较小的非多肽类小分子药物并不多，精神疾病治疗领域和肿瘤治疗领域竞争药物具备这个特性。精神疾病患者经常出现在治疗缓解后中断服药从而导致病情加重的情况，给医患及家属造成了较大的压力，因此精神疾病治疗药物开发成长效制剂，对患者控制病情、减少复发有很大帮助。
利培酮是杨森制药于1993年推出的精神疾病用药，2003年该公司又推出两周给药一次的利培酮微球注射剂。2005年，该药在我国获批上市。2011年，利培酮注射微球的全球销售额达到峰值15.8亿美元。2021年1月，绿叶制药的国产利培酮微球在我国获批上市。此外，通过对利培酮的主要活性代谢物帕利哌酮的研究，杨森制药还于2009年、2015年、2021年陆续推出每月给药1次、每3个月给药1次、每6个月给药1次的棕榈酸帕利哌酮注射剂。
2021年利培酮样本医院销售额继续下滑，近10年减少近一半，其中利培酮微球制剂的市场规模已经降到500万元以下，后续企业需要花大力气来重振产品市场信心。相对而言，帕利哌酮特别是棕榈酸帕利哌酮注射液的国内市场份额增长较快。
氟烷系列微球制剂
根据MeticulousResearch的数据，预计到2027年全球微泡类超声造影剂市场规模将超过15亿美元 ，未来5年年复合增长率将超过25%。放射性药物使用微球技术的目的是使放射性材料能够更安全更持久地释放，以减少在靶器官中的副反应。而氟烷类微球，更像是“微泡”，是用于超声造影特别是肝病诊断中的新型对比剂，利用氟烷的释放特性，将微泡的存留时间从几分钟延长至1小时以上，可以增强血管组织中的对比度，在超声造影时为扫描查找病灶提供充足的时间，同时氟烷微球造影对于≤1cm的小病灶检测率高达100%，优于增强核磁。
根据样本医院数据，国内造影剂市场仍然以碘类和钆类为主，核素类及氟烷微泡类目前份额较低但呈增长趋势（详见图4）；氟烷微泡造影剂中六氟化硫微泡市场更为成熟，而新型的氟烷微球目前市场份额仅占此类造影剂份额的2%，未来还有较大成长空间。2001年，六氟化硫微泡被引入我国，并长期主导市场。2008年，我国推出全氟丙烷人血白蛋白微球注射液，但市场表现不佳。
2008年，FDA发布通告对微泡造影剂进行黑框警告，强调在给予微泡药物后30分钟内，存在发生严重心肺反应的风险，需要严格监控。但FDA同时明确，在一些患者中通过全氟丙烷脂质微球混悬型注射剂或全氟丙烷A型蛋白微泡注射获得诊断性信息，其获益可能高于发生严重心肺反应的风险（甚至高风险）。由此可见，随着氟烷类产品研发和上市进程的加快，未来该类造影剂或将在超声造影市场不断提升市场份额。同时，研究发现，微泡还具有治疗心血管疾病和靶向载药的潜力，未来有望扩大应用领域。
微球制剂国内研发进展
目前，我国研发申报的微球产品集中在GnRH类药物，以及精神疾病、糖尿病和肿瘤等治疗领域。
2015年以来仍然在申报状态的项目中，最早申报的项目始于21世纪初，目前仍在推进，表明此类创新项目研发周期较长；随着审评要求和标准的提高，有些产品不予批准或申请复审，如兆科药业（合肥）有限公司申请的注射用醋酸亮丙瑞林微球、山东绿叶制药有限公司申请的注射用罗替戈汀山嵛酸酯缓释微球（4规格）等；受治疗特性影响，各种GnRH类药物国产化微球制剂的研发热度高涨，其中丙氨瑞林（原名阿拉瑞林）早在2005年就开始申报微球制剂，目前相关研究仍在推进。
精神疾病治疗领域、肿瘤治疗领域以及糖尿病治疗领域微球制剂多是在延长产品释放周期和增强疗效上进行改进，考虑到“突释”以及技术成熟度，这些产品也都经历了较长时间的研发历程，申报并不顺利。