□ 中国医学科学院/北京协和医学院药物研究院副院长 杜冠华
中药新药成药性评价是新药研发过程中需要解决的核心问题，通过成药性评价，证明研究的新药具备成药条件，才真正完成了新药研发第一阶段的工作。中药新药成药性研究，是药物创新和新药研发中的关键，需要通过复杂的技术方法，根据药物的特点进行系统研究和评价。
中药新药成药性评价具有特殊性。中药是具有鲜明中国传统医药学特色的药物，中药的创新性研究和新药开发包括物质成药性和药理成药性两个方面；与化学药物相比，中药的药理作用成药性评价更复杂，要求更高。同样，中药新药的成药性评价也分为临床前成药性评价和临床成药性评价，但对于具体药物，由于中药所具有的特殊性，要求也有所不同。本文将根据中药新药的特点，围绕药理作用成药性，特别是以药效学为基础的中药新药成药性评价进行讨论，为中药新药研发、审评审批提供参考。
中药新药与中药新药成药性
中药新药的重点在于“新”，可以是新的物质、新的组方、新的用途、新的机制等，最重要的是达到更好的治疗效果。根据国家药监局关于发布《中药注册分类及申报资料要求》的通告，中药新药包括创新药、改良型新药、古代经典名方中药复方制剂三类。它们需要根据新药研发的规律和要求进行研究，也就存在成药性评价的需求。但对于不同类型的中药新药，成药性评价的要求也有所不同。
中药新药成药性评价，包括物质成药性和药理成药性两个方面，但评价的具体要求会有所不同（详见表）。
中药新药药效学成药性评价内容
新药研究强调临床价值，而临床价值需要综合评价。临床价值的主要内容体现在药物疗效方面，对于药物的药理学成药性而言，药物的有效性是绝对的要求，安全性是相对的条件。因此，基于药效学的成药性评价，就成为新药研究的重要内容。
中药新药临床前药效学研究 在临床前研究阶段，药理成药性评价的研究，包括针对特定疾病的药效学和药物体内过程评价以及安全性评价。药效学是成药性评价的重要内容。在新药注册有关规定中，药效学研究又包括主要药效学、次要药效学、安全药理学和药效学药物相互作用等内容。这些要求实际上反映了基于药效学成药性评价的主要内容。对于一个药物而言，仅仅评价其与适应症相关的主要药效学，并不能全面反映出药物的治疗效果。对于任何药物，其不良反应以及相关作用都是正常现象，充分反映药物可能对机体产生的作用十分重要，因此，次要药效学是对主要药效学的重要补充。
安全药理学和药效学药物相互作用是对药物应用安全的研究和观察，这两项研究不同于毒理学研究，而是按照治疗用药的条件下对安全性的研究，是保证合理用药的不可忽视的研究内容。药效学药物相互作用的研究，主要考虑的是药物主要药效学所治疗的疾病，在临床上不可避免的联合用药的相互作用。例如，治疗高血压患者的高血脂状态，就要考虑与降压药联合应用的相互作用；治疗糖尿病肾病并发症的药物，就要考虑与降糖药联合应用的相互作用。
中药新药药代动力学研究 对于中药尤其是中药复方，药物代谢动力学研究既复杂又困难。复杂在于其成分多、代谢形式复杂，困难在于评价代谢结果存在困难。无论是何种药物，都是通过机体发挥药物作用，药物发挥药理作用的过程就是药物与机体相互作用的过程，药物代谢动力学并非简单的机体对药物的作用的表现，而是与药物作用密切相关。因此，研究中药尤其是中药复方的药代动力学，要与药效学和安全性密切结合，探索药物发挥作用的物质基础和基本规律，发现并规避可能的不良反应。
在新药注册时，不仅要求药物代谢分析方法学验证，还需要研究药物的吸收、分布（血浆蛋白结合率、组织分布等）、代谢（体外代谢、体内代谢、可能的代谢途径、药物代谢酶的诱导或抑制等）、排泄、药代动力学药物相互作用（非临床）、其他药代试验等。在实际研究过程中，还要根据中药及其复方的特点，解决药物成药性评价中的关键科学问题。
中药新药毒理学研究 在中药现代研究中，有一个现象常常被夸大或忽视，就是几乎所有中药复方组成的药物，都有临床应用的历史和记载。这一现象有时被曲解为中药是无毒的、安全的；有时又被忽视，认为中药数千年应用积累的经验是不科学的、不可信的。其实，这些认识都是片面的。新药注册要求列出了现代化学药毒理评价的全部内容，包括单次给药毒性、重复给药毒性、遗传毒性、致癌性、生殖毒性、制剂安全性（刺激性、溶血性、过敏性试验等）以及其他毒性试验。是否需要如此全面地进行毒理学评价，还需要更多科学研究支撑。历史文献记载的药物有效性和安全性虽然与现代表述的模式不同，但古人从临床应用中获得的知识和认识是弥足珍贵的，有些甚至还无法用今天的技术方法去解析和认识。
关于中药毒性，《中药材“毒”古今研究概评》一书中有比较系统的论述，概括起来就是，在进行中药现代研究过程中，对药物毒性的认识要进行科学分析和研判。同时，也要关注有些特殊的毒性用现代的技术方法还不能使之暴露出来，这就需要合理和客观的毒性评价方法。准确评价中药新药的安全性是重要的科学问题。
中药新药临床前药效学成药性评价 在中药发展的历史进程中，绝大多数传统中药都没有进行过系统的临床前研究，进行临床前研究是中药现代研究的必然选择。由于中药用药和治疗的理论是传统的中医药理论，应用的药物又多是多种饮片组成的方剂，无论是对疾病的认识或是对物质的认识，都与化学药物有明显不同。因此，中药临床前药效学研究有三个方面的问题需要突破。
首先，建立评价药物药效的实验模型。药效学评价模型或药物适应症相关模型的建立（无论是动物模型或是其他模式的模型），是研究药效的关键。其次，选择药物作用评价过程中合理的观察指标，包括适应症相关病理模型的观察指标和药物作用的观察指标。这是由于中医理论对疾病的描述各不相同，多数在实验模型中缺乏合适的观察指标，尤其缺少可以通过数字显示的客观指标。第三，药理作用机制认识困难，不仅是针对主要药效学相关机制的认识，还有多成分的复杂作用和病理过程的复杂变化，导致对药物作用机制认识不足。
中药新药的药效学评价模型
中药新药研发的起点是对其药效学的评价，临床前药效学评价不仅对中药新药的研究意义重大，对于传统药物的评价也有重要意义。经过长期努力，目前已经建立系列评价的动物模型，可以用于药效学一般评价。但是，多数模型不能准确反映中医认识疾病的特点，因此在药物作用评价中存在明显的缺陷。
评价药物作用需要根据对疾病的认识建立适当的病理模型。中医对疾病的认识与现代医学有很大不同，在《中医病证分类与代码》中收录中医疾病名1369个，中医证候名2060个，实际临床上的病证比上述数字还要多。根据疾病建立评价治疗药物的动物模型，显然是一个巨大的挑战。而在《中医临床诊疗术语第3部分：治法》中记录了中医临床13种常用治则、1037种常用治法，根据中药的治法建立药物研究模型也极其困难。如何评价中药新药的药效，是需要探讨的科学问题。以下几点是基于药效学评价成药性的关键环节。
准确评价药物作用的药效学模型 一般认为，中医的病理机制都是不可模拟的概念描述。实际上，中医对很多疾病的认识不仅是一般的证候，对病因和症状的描述也非常准确。对于这一类疾病治疗药物研究的动物模型与现代医学的差异不大，可以建立病理机制、病理过程和症状表现明确的疾病模型，能够比较可靠和准确地评价药物作用。例如，在研究清热解表药、止咳化痰平喘药、安神药、祛风湿药时，疾病的指向比较明确，病理过程认识深入，评价指标也比较清晰且可以定量。在进行这类药物研究时，建立相关的发热、咳嗽、哮喘等相应的动物模型，可以比较准确地评价药物作用。采用稳定、病理过程清晰、指标明确的动物模型评价药物，获得的药效学结果可以比较有力地支撑药物成药性的判断。这类新药的药效学研究重点主要在评价药物的效能和效价，观察其治疗作用的特点，包括起效时间、持续时间，以及对疾病主要指标和相关指标的影响。
针对疾病症状改善的药效学模型 中医治疗疾病更多是基于中医的病因基础的证候表述，对于这类疾病的模型建立，可以通过明确的症状或指标反映药物作用，作为药效学的依据。这类模型的病理机制可能与中医的描述不同，也可能存在对中医病机认识不清的障碍。也就是说，中医认为，这种病理模型可能不符合中医诊断的标准。例如糖尿病，西医与中医所述消渴症几乎完全一致，而中医认识消渴症要比西方医学早上千年；在病机病理认识方面，两者却又显著不同，中医认为其病理病机细致复杂，如“脾胃受燥热所伤，脾阴不足”等，而且很早就有治疗药物的记载。评价新药的作用，虽然不能完全模拟中医的病理机制，但通过检测血糖及其可检测的并发症，就可以评价药物的作用。由客观指标评价中药新药的疗效，是对中药现代化认识的基本途径，也是认识中药作用机制的基础，对于评价中药成药性具有重要的价值和意义。
针对复杂病证的多模型评价 中医认识的复杂疾病或复杂病因的证候在实践中具有临床价值，对于这类具有复杂病因的疾病或证候，如各种虚证、实证、热证、寒证等，由此指向的疾病进行药物治疗的疗效评价，很难制备合适的疾病模型。对此，可以采取不同的模型，从症状表现的模型开始，通过多种模型、多种疾病表现的单项指标，反映复杂病理过程，评价药物作用。例如血虚证，其病因涉及先天不足，后天失养，脾胃虚弱，生化乏源；或急慢性出血；或思虑过度，暗耗阴血；或瘀血阻络，新血不生等。症状表现可见面色淡白或萎黄，口唇、眼睑、爪甲色淡，心悸多梦，手足发麻，头晕眼花，经血量少色淡，舌淡脉细等。绝不是简单的贫血可以代表。但可以建立多种不同因素导致的贫血模型和供血障碍模型，综合评价药物作用，同时根据药物作用或治则选择模型，达到评价药效的目的。
新技术新方法应用与药效学综合评价 现代生命科学、信息科学、材料科学等学科的新技术方法发展迅速，及时将这些最新的技术方法应用到中药新药的药效学评价中，将会对中药创新发展起到巨大的促进作用。在中药药效评价的疾病模型方面，基因组、蛋白质组、代谢组等组学技术，以及网络药理学技术、信息学技术等新技术的应用，或将使原来不能进行客观评价的中药功效以客观的形式得到评价和展示。
中药新药临床前药效学评价观察指标
在前面药效学评价模型讨论中，已涉及采用实验动物模型评价药物作用的观察指标，说明了药物作用的观察指标与动物模型的合理选择，目的在于能够观察药物的作用。而观察药物作用需要明确的观察指标。理想的指标是能够定量表示的指标或可视化展示药物作用的指标。这些指标的选择首先要与模型表现出的疾病相关，而且能够反映药物的作用；其次是指标与治疗目的相关，能反映临床治疗的效果；第三是能够定量定性记录并能进行统计学处理；第四是能够反映中药治疗的特点。
定量反映病理状态的药物作用指标 经过现代药理学长期的研究积累，对于多种疾病的认识都找到了中西医共同的观察指标。应用这类指标评价中药作用，可以比较准确地反映药物作用。这类指标很多，如体温、心率、血压、体重、睡眠时间、排尿量等，在评价药物作用时需要根据药物作用特点和治疗的疾病进行选择，要保证选择的指标符合中药治则、达到治疗效果。例如活血化瘀中药研究，活血化瘀可以从凝血系统、溶血系统、血流动力学系统、血管机能、微循环和组织供血等多方面指标进行综合评价，以实现中药的药效学评价目的。
定性或可视化的药物作用指标 中药治疗疾病基于辨证施治和中医理论，药物作用必然会根据中医对疾病的认识来评价。从治法看，中药有上千种不同的治法，建立能够评价这些治法的观察指标，就成为评价药物药效的关键内容。事实上，不仅在中药药效评价中存在这样的问题，化学药药效评价同样存在此类问题。常见的药物作用如镇痛作用，实际上就是一个模糊的指标，只是经过多年的研究，建立了大家认可的数字化指标体系，但仍然存在很多主观干扰。而中药治法具有显著特色，评价就更加困难。例如，如何对中药的解表、清热、祛风、温里、理气等进行客观评价，是需要进行探索的课题。但对于这些治法，只要能够在机体上表现出来，评价就是有可能的。要根据药物特点和表现，通过主观评价和客观分析，特别是深入的病理认识，评价药物作用。现代检测设备发展迅速，为中药研究提供了更好的条件，如成像技术、数字技术等都可以应用到中药研究中来观察药物作用。
病证结合反映中药作用的综合指标 在中药药效学研究中，更多的是基于中医对疾病认识的药物治疗效果的评价，不仅在临床前研究中存在巨大的困难，就是在临床上，也只能通过治疗的终点效果进行评价。这些指标体系的建立，需要根据具体药物和作用进行深入探讨。对于具有中医特色和中药特点的药效评价，可以建立新的指标体系，但这需要深刻理解中医理论内涵，理解病理和药物作用，结合现代认识和现代技术方法，才有可能达到有效评价的目的。例如，有唐代文献记载，丹参可以“安生胎，落死胎”，对于这样的作用，如何进行评价，就成了药物评价的难题。实际上，如果进行生殖实验考察，确实可以看到丹参对家兔在怀孕期间胚胎发育的影响。
现代药理学指标 应用现代药理学指标研究中药是重要的选择，但需要选择准确的指标进行评价。现代药理学评价药物作用的基本原则，除了试验技术方法之外，试验涉及的对照原则在中药研究中也极其重要。采用阳性对照的目的不仅仅是比较药物的效能和效价，更重要的是比较出药物的特点和优势，真正体现出药物的临床价值。
中药新药的作用机制评价
近年来，在抗肿瘤靶向药物快速发展的影响下，药物靶点和药物作用机制成为新药研发的重点内容，也成为评价药物的重要内容。在新药研究中，系统的机制研究有助于预测临床疗效，但实际的药效学研究才是药物临床价值评价的重要基础。中药新药研究也是如此。
新药的作用机制研究十分重要，但需要认识到的是，对机制的研究是无止境的探索性工作，其主要原因不仅是对药物作用的认识不足，更重要的是对生命过程和疾病的认识不足。积极探索药物的作用机制，是新药研发的重要内容。
中药药理学的机制研究发展迅速，新技术、新方法层出不穷并被广泛应用，推动人们认识中药的作用。但在中药新药研究中，需要对药效相关的机制进行研究，目的不仅是为了解释药物作用，证明药物可以产生作用，而是通过机制认识，更好地指导临床合理用药。
中药新药临床药效学评价
临床药效学评价是新药研发的关键环节，对于中药新药，只有体现出明确的临床治疗效果、更优的临床价值，才能称之为新药。临床药效学研究是一个更为复杂的过程，除了需要和临床前药效学研究一样的要求和内容外，更重要的是需要在患者身上表现出药物的药效。而药物在临床上能否表现出药效，除了由药物的基本属性决定之外，还受到患者的选择、给药方法以及患者内外复杂因素的影响，这是在进行临床药效学研究时必须注意的内容。
现代药物的临床研究历史仅200多年时间，虽然发展迅速，形成了很多规范，比如从个体实例的观察，到随机、双盲、安慰剂对照以及多中心临床试验、真实世界研究方法等，但这些方法都还在不断完善和进步中。
中药临床应用了数千年，经过了长期的临床研究和观察，观察和评价的过程和技术方法也在不断地进步和发展。历史文献记载的药物临床作用，都是在实际临床应用过程中经过观察、记录、整理、分析、评价获得的结论，从系统的疾病治疗记载认识药物作用，中药的发展走过了漫长的过程。
早在2200多年以前，中国古代医学家淳于意就开始了医案的撰写和记录，开创了医学史上记录病历的先河。医案不仅是治疗疾病的记录，更是评价药物疗效的资料，这些资料成为中医药学发展的基石。从医案的积累和总结，到临床研究的对照设计，经历了漫长的历史过程，这是方法学上的进步，也是对现代研究客观认识不足的弥补措施。从临床的随机对照设计试验到真实世界研究，是临床研究的微小进步。评价中药新药的临床有效性，仍然是需要科学探讨的问题。
新药研发的最终目的是治疗疾病，评价新药的核心内容是药物的有效性。中药新药药效学研究和评价是复杂的过程，简单地用传统的方法进行描述，不仅不符合现代药物研究的要求，也不符合中药发展历史的基本要求。而用西医药学的方法进行一般评价，也不能反映中药新药的治疗特点。因此，中药新药药效学评价不仅是新药研发的需要，也是中医药学发展的需要。对中药新药药效学进行深入研究，探索中药治疗疑难疾病、复杂疾病、重大疾病的机制和方法，不仅可以研发出更有效的药物，对中医药创新发展也具有重要意义。