问 药物的毒性和剂量密切相关，研究药物致癌性应该如何选择剂量？
答 药物致癌性试验的剂量选择主要有三种，高剂量、中剂量和低剂量。理想情况下，用啮齿类动物进行药物的生物学评价时选择的剂量应考虑以下四点：一是适当超过人体治疗剂量的一个安全范围；二是能被耐受而无明显的慢性生理功能失调，并不影响生存率；三是充分考虑受试物的性质和动物种属选择的合理性，并基于动物实验和临床数据设计剂量；四是能阐明数据与临床应用的关系。
问 衡量高剂量的标准是什么？
答 化学药物致癌性试验中选择高剂量的传统方法是，以最大耐受剂量（MTD）作为标准。MTD是指当以此剂量进行长期试验时，正好足以产生最小的毒性作用，如10%的体重降低或生长障碍，或有最小的靶器官毒性，靶器官毒性表现为生理功能的衰竭并最终反映在病理学改变上，且未因致癌性以外的其他作用而导致动物正常寿命的明显改变。MTD一般由3个月的毒性试验数据得出。
问 采用MTD有什么不足？
答 对于在啮齿类动物中毒性低的药物，采用MTD会导致致癌性试验的给药量非常大，常常数倍于临床剂量，可能会导致在啮齿类动物中的暴露量远远超过人体预期暴露量，可能与人体风险不相关。因为这会使受试动物生理状况发生很大的改变，其试验结果可能并不反映人体暴露于药物后的情况。
问 在选择致癌性试验的高剂量时，应该考虑哪些因素？
答 当进行剂量范围研究来选择致癌性试验的高剂量时，不管采用什么指标，所考虑的共同因素有以下六个方面：一是致癌性试验应采用与人类代谢特征尽可能相似的啮齿类动物种属品系进行研究；二是在致癌性试验中，对所用动物的种属和品系的雄性和雌性动物均应进行剂量范围研究；三是基于与致癌性试验采用同样给药途径和方法进行的90天给药毒性试验的结果选择剂量；四是给药程序和方案应根据临床应用、暴露模式、药代动力学和其他实际考虑；五是最好能明确毒性特征和任何与剂量相关的毒性，还应考虑一般毒性、癌前期病变和（或）特异性的组织增生及内分泌紊乱等；六是解释试验结果需要了解代谢特征或代谢酶活性随时间的变化规律。
问 在充分考虑上述因素后，高剂量的选择有哪些具体的指标？
答 高剂量的选择指标主要有毒性指标、药代动力学指标、药效学指标等。关于毒性指标，目前仍使用MTD作为致癌性试验选择高剂量的毒性终点。关于药代动力学指标，相比给药剂量，采用血液中原型药物和代谢物的浓度来比较系统暴露量更合适。血浆中游离药物浓度被认为是间接测定组织中游离药物浓度最合适的方法。药物暴露曲线下面积（AUC）是最全面的药动学指标，因为AUC兼顾了化合物的血浆浓度和体内滞留时间。以药效学指标进行高剂量选择时需关注化合物的特异性，应根据各自特殊性科学合理地设计试验。选择的高剂量应在给药动物中产生足够的药效学反应，但此剂量不应干扰生理或体内动态平衡。除此之外，高剂量选择还有其他指标，采用其他指标进行剂量设计试验时必须以科学合理性为基础，要根据相应特点评价设计试验。
问 如何确定致癌性试验高剂量？
答 当人体最大推荐剂量不超过500mg/d时，致癌性试验高剂量限制在不超过1500mg/（kg·d）为宜，如果人用剂量超过500mg/d，高剂量可增加至最大可行剂量。
问 致癌性试验中、低剂量的选择又有哪些考虑因素？
答 致癌性试验中、低剂量的选择应有助于评价试验结果与人的相关性。啮齿类动物致癌性试验中、低剂量的选择应考虑以下几点（包括但不限于）：一是药代动力学的线性和代谢途径的饱和；二是人体暴露量和治疗剂量；三是啮齿类动物的药效学反应；四是啮齿类动物正常的生理变化；五是作用机制的信息和潜在阈值效应；六是在短期试验中观察到的毒性进展的不可预测性。以上这几点不需要全部满足。
（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）