□ 刘学 曹玉华 杨成
随着生物技术的不断进步，生物技术来源的原料在化妆品中的应用日益增多，采用生物技术制造、与人体具有高亲和力的生物制品被越来越多地应用于化妆品中，用来补充、修复或调整细胞因子，发挥抗衰老、修复皮肤屏障等作用。
消费者普遍认为，化妆品生物源原料象征更高的技术水平，具有更显著的功效，但事实上，目前我国还没有相关法规或标准对化妆品生物源原料进行明确定义和分类，也缺少行之有效的监管手段。化妆品生物源原料安全性和功效性问题备受关注，相应管理制度和技术支撑体系亟待建立。
明确化妆品生物源原料定义
化妆品生物源原料是指以现代生物技术（包括基因工程、细胞工程、发酵工程、酶工程和蛋白质工程等），借助或利用微生物、细胞等生物体及各种组织（动物、植物）或液体，进行定向设计、生产加工，满足化妆品质量要求，用于化妆品领域的原料。
1982年，经济合作与发展组织（OECD）将“生物技术”定义为：应用自然科学和工程学原理，依靠微生物、动物、植物体作为反应器，将物料进行加工以提供产品为社会服务的技术。联合国《生物多样性公约》对“生物技术”的定义为：利用生物系统、活性物体或者其衍生物，为特定用途而生产或改变产品的技术。
随着生物技术的发展，现代生物技术一般指用现代生物科学、工程学和其他基础学科知识，按照预先设计，对生物进行控制和改造或模拟生物及其功能，用来发展商业性加工、产品生产和社会服务的新兴技术领域，包括基因工程、细胞工程、胚胎工程、酶工程等。
美国个人护理产品协会（PCPC）出版的《国际化妆品原料字典和手册（第16版）》标注了所收录化妆品原料的来源，但指明并不包括全部可能来源。该文件提到了生物来源相关的两类原料，一类是生物制剂原料，包括经过分离纯化和化学表征的特定成分（如透明质酸、磷脂酰胆碱、鞘氨醇、赖氨酸等），以及一些来自动物组织提取物、微生物代谢物、蛋白质水解物的原料（如鱼血清提取物、人脐带提取物、动物乳汁、肝脏细胞提取物、卷枝毛霉菌油、水解燕麦蛋白、燕麦氨基酸类等）；另一类主要是在工业化制备过程中使用微生物或单细胞进行培养的原料（如酸乳、结冷胶、黄原胶、葡萄酒、出芽短梗霉发酵产物、糖鞘脂类、β-葡聚糖、透明质酸钠、二裂酵母发酵产物滤液、乳酸杆菌发酵溶胞产物、高山火绒草愈伤组织提取物、黄褐色被孢霉油、小球藻油、细小裸藻多糖等），涉及的微生物包括细菌、酵母、藻类等，制备技术包括发酵、生物代谢、水解、溶胞、酶促等。
国家药监局2021年发布的《化妆品新原料注册备案资料管理规定》明确，化妆品原料来源包括化学原料、植物原料、矿物原料、生物技术原料（如基因工程、细胞工程、发酵工程、酶工程和蛋白质工程来源等）等。因此，化妆品生物来源原料可以初步定义为：以现代生物技术（包括基因工程、细胞工程、发酵工程、酶工程和蛋白质工程等），借助或利用微生物、细胞等生物体及各种组织（动物、植物）或液体，进行定向设计、生产加工，满足化妆品质量要求，用于化妆品领域的原料。
生物源原料质控与评价问题待解
对化妆品生物源原料进行科学质量控制，迫切需要解决的问题是明确化妆品生物源原料的内涵与外延，科学定义化妆品生物源原料。对化妆品生物源原料进行合理的分类与归属，也是开展质量研究与评价时要解决的问题。
我国《已使用化妆品原料目录（2021年版）》共收录8965种化妆品原料，参考前述定义，可纳入生物来源原料种类的原料有430余种，约占总数的5%。其中，发酵工程来源原料以微生物发酵后的混合物或单体化合物为主，约170种；酶工程来源原料包括酶水解工艺相关原料110余种、酶21种；细胞工程来源原料包括植物愈伤组织细胞等14种；蛋白质工程来源原料约100种；其他菌类提取物、动物分泌物、动物器官提取物等约20种，包括氨基酸、肽、蛋白质、酶、辅酶、DNA或RNA的碱基、DNA、多糖、维生素等各类生物活性物质，以及微生物发酵产物、植物愈伤组织培养物滤液、（动物）脐带提取物、（动物）胎盘蛋白等复杂体系。一些具有多种来源的化妆品原料，比如原儿茶酸等同时有植物提取分离、化学合成和微生物发酵来源原料均未统计在内；由于资料不全以及相关制备技术的更新，还会有多来源原料暂未统计在内。
整体看来，一些化妆品生物源原料的名称含糊不清。比如，发酵工程技术来源的化妆品原料，如稻米发酵产物滤液、乳酸杆菌/大豆发酵产物提取物、乳酸杆菌/大豆提取物发酵产物滤液等，存在缺失发酵菌种名称、发酵底物信息等问题。
在行业协会协助下，江南大学化妆品质量研究与评价重点实验室对相关企业进行了问卷调查。从问卷反馈情况看，在质量控制方面，涉及经发酵后提纯的产品，如透明质酸、聚谷氨酸钠、曲酸等，均有含量控制方法；但涉及发酵混合体系，如乳酸杆菌发酵溶胞产物、假交替单胞菌发酵提取物、米褐毛酶发酵提取物、HyaCare、RHEANCE One、紫芝发酵溶胞产物、大米发酵产物滤液、纳豆发酵滤液等，暂没有明确活性物标示规定，也未见相关有效物含量检测方法。对于风险物质的监控，除《化妆品安全技术规范》规定的重金属和微生物指标外，各企业均未提供其他风险物质信息。
目前，对于生物源原料，特别是复杂体系的生物源原料，质量评价一般通过化妆品保湿、美白、抗衰老等方面的功效测试，以说明其相应效果，但原料物质组成犹如“黑箱”。如何对化妆品生物源原料进行更科学合理的质量控制和评价，仍是待解之题。
对化妆品生物源原料进行科学的质量控制，迫切需要解决的问题是明确化妆品生物源原料的内涵与外延，科学定义化妆品生物源原料。使用相同的生物技术或相似的菌种、底物、生产工艺等获得的生物源原料，其质量控制和评价方法往往具有相通性。因此，对化妆品生物源原料进行合理的分类与归属，也是开展质量研究与评价时要解决的问题。
加快建设化妆品生物源原料标准体系
建议先行研究化妆品生物源原料定义、分类、命名、微生物禁用与准用原则等；优先开展使用量大、潜在风险大的生物源原料质量控制与安全性评价研究，兼顾化妆品生物源原料各类别，加快建设化妆品生物源原料标准体系的步伐。
大部分化妆品生物源原料在制备过程中都有微生物参与，鉴于目前尚没有化妆品生物源原料中微生物使用方面的标准，按照风险“零容忍”原则，可以借鉴食品用菌种安全管理相关标准和规定。
截至2020年，我国已批准食品用菌种52种，包括细菌45种（双歧杆菌属10种、乳杆菌属22种、链球菌属1种、乳球菌属3种、明串球菌属1种、丙酸杆菌2种、片球杆菌2种、葡萄球菌3种、芽孢杆菌1种）、酵母4种、真菌3种。GB 29921—2013《食品安全国家标准 食品中致病菌限量》规定了食品中致病菌指标、限量要求和检验方法。
对于我国无传统食用习惯的食品用菌种，均应按照《新食品原料申报与受理规定》要求申报。申报材料包括研制报告、安全性评估报告、生产工艺、执行的相关标准（包括安全要求、质量规格、检验方法等）、标签及说明书、国内外研究利用情况和相关安全性评估资料等技术资料和相关文件；同时，需要提供未启封最小包装的样品等。对于菌种的申报，还需要提供微生物耐药性试验报告和产毒能力试验报告。
世界卫生组织（WHO）和联合国粮食及农业组织（FAO）于2002年联合发布了《食品中益生菌评价指南》。该指南提出了目前被广泛认可的益生菌的定义，规定了食品用益生菌的评价准则和要求，指出对于益生菌的评价应主要关注菌株的鉴别（包括形态和基因）、安全性评估、功能特性评估、健康声称和标签等。在安全性评估部分，需要关注理论上可能引起的副作用，包括系统性感染、有毒有害的代谢活动、易感人群的过度免疫刺激以及耐药基因转移等。
2007年，欧盟提出安全资格认证（QPS）理念，旨在对添加到食品及饲料中的微生物实施上市前风险评估。QPS评估包括4项核心内容，即分类学地位、知识体系、致病性、最终用途。QPS文件中明确，禁止使用具有普遍致病性的菌种类别，同时规定，若致病性仅限于特定菌株，并且致病机理已经明确且有相应的检测手段，则该菌种可以通过备注限制条件的方式被纳入QPS列表。这种管理方式已经应用于枯草芽孢杆菌的菌种管理。
美国食品药品管理局（FDA）于1997年提出“公认安全”（GRAS）的管理模式。该模式采用“企业自我认可、FDA备案”的方式评价申报菌种的安全性。在美国，1958年以前有食用历史的菌株，即可被列入GRAS名单，并作为普通食品原料用于食品生产加工；1958年之后在食品中使用的菌株，申请者需要向FDA的食品安全与应用营养中心（CFSAN）提交申请材料。申请材料应包括信息描述、应用条件、鉴定和特性信息、用于指定用途的依据，以及化学、毒理学、微生物学信息和其他相应支持数据或文献等。
在澳大利亚和新西兰，《澳新食品法典》规定，对于需要申报的食品用菌种，根据现有动物与人体毒理学资料进行全面的安全性评估。主要内容包括在其他国家和地区作为食品使用的历史、成分和组成、制备方法及质量规格、潜在致敏性、成分的代谢或毒代动力学研究、成分的动物毒理学研究、成分的人类耐受性研究。
加拿大《食品和药品条例》B部分规定，食品用菌种可作为食品原料使用；对于没有食用历史的菌种，采取上市前审批制度。
以上为目前国内外对微生物在食品领域使用时的质量评价相关规定与要求，但食品与化妆品的产品属性及其对人体产生作用的途径等都有较大差异。食品要经过胃肠道强酸性环境，而化妆品在皮肤弱酸性环境中使用，两者作用机制不同。同时，皮肤、头发的菌群与肠道菌群也不相同。此外，由于化妆品与食品的安全性风险不同，对化妆品生物源原料致敏性、代谢或毒代动力学等方面的要求，不可照搬食品用菌种的标准和规定，而是应对化妆品用微生物安全性进行全面评估。
微生物发酵是复杂的生物化学过程，产物非常复杂，某些微生物的代谢产物可能存在生物毒素、激素、抗生素等化妆品禁用物质，必须筛查，为生物发酵来源原料生产的质量控制和化妆品原料安全使用提供科学依据。另外，由于微生物发酵产物原料是混合体系，成分类别复杂、含量低、各成分含量和分子质量差异大，按照常规方法对活性成分进行定量检测，进而进行质量评价和控制的方法不可行，需要研究新的质量评价和控制方法及检测方法。
生物技术日益发展，化妆品生物源原料层出不穷，化妆品生物源原料在生产制备和应用中具有不同于传统原料的特殊性。当前，关于化妆品生物源原料的定义和范畴暂无明确的法规或标准，对其质量研究与评价应由上而下系统规划，搭建化妆品生物源原料标准体系框架。鉴于目前我国化妆品生物源原料标准体系尚未形成，建议先行研究化妆品生物源原料定义、分类、命名、微生物禁用与准用原则等；优先开展使用量大、潜在风险大的生物源原料质量控制与安全性评价研究，兼顾化妆品生物源原料各类别，加快建设化妆品生物源原料标准体系。
（摘编自中国健康传媒集团、中国药品监督管理研究会编写的《2021中国化妆品蓝皮书》）