图为普利制药百级高保障无菌生产车间一角。
图为研究人员在进行伏立康唑干混悬剂研发试验。
图为普利制药安徽安庆基地。普利制药供图
□ 刘新杨
8月30日，海南普利制药股份有限公司（以下简称普利制药）的特利加压素注射液（商品名：普利舒利）在我国获批上市，成为普利制药第13款在国内外均获批上市的产品。截至8月30日，普利制药已有21款产品先后获得80余个国外上市许可。
“作为国内较早从事仿制药研发、生产和销售的高新技术企业和药品制剂国际化先导企业，我们早在2005年就把国际化确定为企业的发展方向。”普利制药董事长范敏华说。
瞄准国际前沿
让患者用上高品质药品
2001年，我国正式加入世界贸易组织。“当时，在医药领域，我国从药物研发到药品生产技术，与国际先进水平有显著差距。”范敏华回忆道。
如何能让企业具有竞争力便成了那时范敏华日思夜想的问题。走国际化道路，先学习再超越成为普利制药最终的选择。“做国际认证，向高标准、高品质看齐，可以提高企业自身的质量管理水平和药品质量水平，将产品打入国际市场，让高品质的药品惠及更多患者。”范敏华说。
拆除原有生产线，重新建立符合国际标准的生产线……普利制药在2005年启动了cGMP（动态药品生产管理规范）认证，秉持着“困难只是暂时的”信念，开始了一场轰轰烈烈又充满艰辛的“大改造”。正是这个当时显得超前，甚至是需要几分破釜沉舟般勇气的选择，为普利制药奠定了力争成为我国药品制剂国际化先导企业和药品注射剂国际化龙头企业的基础。
辛勤耕耘收获丰硕，普利制药的原料药及注射剂生产线在2011年通过了世界卫生组织的首次现场审计，2012年通过了欧洲药品管理局（EMA）的首次现场审计，2014年通过了美国食品药品管理局(FDA)的首次现场认证。其小容量注射液生产线和口服固体制剂生产线也先后通过了美国FDA、欧洲EMA的cGMP、GMP审计。“这标志着我们的质量管理符合国际药品生产质量管理规范标准，能够持续保持稳定的产品质量和生产能力，为我们在国内外进行药品注册和产品出口打下了坚实基础。”普利制药药物研究院院长周学来表示。
据了解，依托高标准质量管理以及高品质生产线，普利制药已有16个针剂和5个口服制剂先后获得多个国家和地区的上市许可，其中注射用伏立康唑、硝普钠注射液、注射用比伐芦定、左乙拉西坦注射用浓溶液、依替巴肽注射液、注射用更昔洛韦、盐酸二甲双胍缓释片、地氯雷他定片、地氯雷他定干混悬剂、注射用阿奇霉素、左氧氟沙星片等13款产品还实现了在国外获批上市的同时，在国内通过或者视同通过仿制药一致性评价。
“作为一家药品制剂国际化先导企业，我们深入研究各个国家和地区的药品注册法规，为产品国际化注册、出口做好长足准备的同时，也在努力探索一条切实可行的中国药品国际化注册道路。”周学来说。
补齐短板
加速原料药布局
原料药是化学药品制剂的核心有效成分，是产业链上的核心环节，被称为化药制剂的“芯片”。能否拥有符合质量要求、价格合适的原料药，是决定药企产品能否落地和具有竞争力的关键。“对于走国际化道路的制药企业来讲，原料药更是战略资源，具备生产合规性、质量可控性、成本竞争性等多重特点，是企业深度参与国际竞争的关键。”普利制药原料药研究所所长周胜军说。
普利制药在进行注射用更昔洛韦产业化的时候，就遇到了购买原料药的困难。“当时，国内虽然有更昔洛韦原料药，但没有通过美国FDA和欧洲EMA的GMP审计，对欧美市场来说不合规，而且该原料药质量也不能达到欧美的质量要求，无法满足我们的需求。”周胜军回忆道，“好不容易找到一个质量可控又符合欧洲质量要求的更昔洛韦原料，但高昂的价格直接导致我们最后生产出的产品在市场上没有竞争力。”
为了解决这一问题，普利制药开始直接布局原料药市场。而国内仿制药一致性评价和集中带量采购政策的实施，也进一步推动普利制药加快布局原料药市场——普利制药子公司安徽普利药业有限公司（以下简称安徽普利）于2021年正式投产。“如果集采药品的生产原料还依赖于其他药企供应，那就相当于被人扼住了咽喉，企业只有自己掌握了原料药资源，才能更好地让利给患者。”安徽普利总经理聂良邓说，“目前，我们已有6个品种在国家药品集采中中选。截至2022年4月，公司已申报的在审品种有70个，另有19个药品在国内注册受理评审中。普利制药新品种在国内获批上市后，均会积极参与国家和省际联盟集采。”
据了解，安徽普利的正式投产进一步强化了普利制药对前端原料药资源的掌握，提高了企业在国际市场开拓、市场准入、国内集中带量采购等方面的竞争力。此外，通过系列原料药的开发，普利制药还积累了大批量纯化技术、微通道反应技术、流体反应技术等一批关键技术，打造出了一批高端制造平台，并积极探索将关键技术扩展到其他领域。
坚守情怀
布局儿童药研发
除了深耕国际市场，普利制药还积极布局儿童药领域。面对儿童药研发技术难度大、安全性要求高、临床试验开展困难、利润空间小等问题，普利制药选择迎难而上，为解决儿童用药难题贡献力量。
2002年，抗过敏药物地氯雷他定在国内市场只有片剂，不能满足低龄儿童无法服用片剂的用药需求，于是普利制药就决定以地氯雷他定为有效成分开发一款儿童药。“当时，为了避免添加防腐剂和有机溶媒，我们摒弃了传统的糖浆剂型，确定了干混悬剂作为目标剂型，而这也给我们带来了巨大的挑战。”说起该款药物的研发过程，普利制药固体制剂研究所所长陶毅表示，“看起来很简单的‘掩味’，我们足足试验了上百遍，不是得不到想要的口感，就是颗粒度等其他指标出现了偏差，直到我们发现了一种合适的辅料，才最终达到满意的效果”。此外，为了实现儿童“精准给药”，普利制药还发明了独特的设备，用极高的敏感度，将药物的含量控制在2.5mg，同时搭配给药器，满足了低龄儿童的用药需求。
据介绍，在氯雷他定的基础上迭代升级而来的新一代抗过敏药地氯雷他定干混悬剂，安全性和有效性较氯雷他定均有大幅提升。该品2002年上市至今在临床使用近20年，其抗过敏的疗效与安全性深受临床认可，适用儿童年龄低至6个月，受到医生、药师、患儿和家长的欢迎，被海南省发改委推举为“2021年中国自主创新品牌日活动——创新之星”。
目前，地氯雷他定干混悬剂已相继在德国、荷兰获批上市。“这标志着我们向儿童药国际化迈出了坚实的一步，将对我们其他儿童药产品的国外注册带来积极影响。”周学来说。
普利制药在儿童药领域的努力，也为企业带来了累累硕果。2016年12月，普利制药位于杭州的生产基地被工信部纳入工业转型升级——中国制造2025儿童药重点项目；2020年10月，普利制药成为中国儿童药物研发与产业化联盟的核心企业成员单位；2021年，普利制药旗下的浙江普利药业儿童药物创新制剂研发中心（杭州工厂）被杭州市科学技术局认定为杭州市企业高新技术研发中心。
“截至目前，我们已有地氯雷他定干混悬剂（商品名：芙必叮）、阿奇霉素干混悬剂（商品名：普利舒奇）、对乙酰氨基酚口腔崩解片（商品名：闪释）等多个儿童药上市。泊沙康唑干混悬剂、奥卡西平干混悬剂研究相继获批进入临床试验阶段；伏立康唑干混悬剂、氟康唑干混悬剂、左乙拉西坦颗粒、利奈唑胺干混悬剂等一批儿童药品也已经递交了上市申请，处于审评阶段。”周学来介绍，“未来，我们会继续加强儿童药物的研发，聚焦儿童药临床急需品种，为我国儿童健康成长尽绵薄之力。”
追求梦想
入局创新赛道
“如果说入局儿童药赛道是因为情怀，那么入局创新药赛道则是因为梦想。”范敏华说，“我们的梦想就是能够研发出优质好药，让患者‘有药可用、用得起药、用得好药’。”
近年来，普利制药持续加大研发投入，2021年研发费用较2019年增长32.01%，达到2.69亿元，研发投入占营收比例高达17.88%。巨额投入之下，普利制药已拥有多项剂型领域的核心技术，并在创新药赛道加快布局。
“截至2021年底，普利制药拥有研发人员450余人，占公司总人数的三分之一以上，拥有创新药研究所、生物技术研究所、仿制药研究所、原料药研究所等多个技术研发部门组成的强大研发团队。”周学来说，“此外，我们还采用了系统化、模板化的管理要求，开展技术研发工作，进一步提高研发效率。”
普利制药不断加大研发力度，如今其自主研发梦想已逐渐变为现实，依托自主研发剂型领域的关键核心技术，一批具有重要意义的创新剂型药品陆续获得国家药监局批准上市。
硝普钠作为抢救用药，在临床急救时发挥着举足轻重的作用，但此前国内只有粉针剂，一定程度上制约了临床急救工作的开展。“为了保障临床使用的安全性与便捷性，我们参照国际标准研发了硝普钠注射液，它是我国目前唯一通过仿制药一致性评价的硝普钠注射剂。”周学来说，“相较于之前的粉针剂，注射液可直接稀释使用，避免复溶导致的微生物污染，提升了用药无菌保障。同时采用三重避光设计，进一步提高了溶液的稳定性，提升了患者用药的安全性及有效性。”
此外，针对双氯芬酸原有的肠溶剂型、缓释剂型不能同时满足患者对止痛药“快速、持久、安全”三大核心诉求的问题，普利制药采用独家微丸专利制剂技术，发明了双氯芬酸钠肠溶缓释胶囊（商品名：诺福丁），既可以确保药物微丸快速通过胃幽门安全到达肠道，又可以保证药物迅速释放，快速止痛，还可以持久释放，长效镇痛。
凭借多年的技术积累，普利制药已经在包衣掩味、固体分散剂、微丸、自微乳化、骨架缓释等方面拥有多项核心技术，取得国内专利62项，并在抗过敏、儿科、解热镇痛及皮肤修复等多个领域积累了丰富的产品线，培育出“芙必叮”“诺福丁”等国内知名品牌。此外，普利制药药物研究总院生物技术研究所也在加大自主研发力度，积极建设以合成生物学技术为核心的研发平台，推进以酶工程技术平台为依托的生物药产业化项目开发，并开展以合成生物学技术平台为依托的代谢改造产业化项目开发和以mRNA技术平台为依托的核酸药物产业化项目开发。“我们也在加强与高校、科研院所合作，共同开发抗肿瘤药和硼中子俘获疗法（BNCT）的硼药，以及用于基因治疗的mRNA药物和SiRNA药物，目前已经取得了阶段性成果。”普利制药创新药研究所所长韩玉鑫说。
据介绍，普利制药与浙江大学共同开发的抗肿瘤药物，将普利制药药物研究总院新研发的化合物与浙江大学的强渗透药物递送技术（基于氨酰转肽酶响应的高分子载药体系）相结合，目前已经完成抗胰腺癌治疗药物的结构开发，进入了以申报为目的的临床前研究阶段。而在新疗法开发领域，普利制药已经与中国科学院高能物理研究所共建了医药创新研究中心，共同研究硼中子俘获疗法（以下简称BNCT）治疗癌症。目前BNCT治疗肾癌的硼中子药物的结构开发已经完成，进入以申报为目的的临床前研究阶段。在抗病毒药物研发领域，普利制药还与国家纳米中心、中国疾病预防控制中心、河北工业大学等机构和院校合作，运用mRNA技术平台，进行抗病毒纳米药物的专项研究，该项目已被列入国家重点研发计划“纳米前沿重点专项”。
“我们将一如既往地把创新作为普利制药的发展动力，以市场需求为起点，不断探索，不断创新，推出临床急需药品，为中国以及全球患者用上高质量好药而持续努力。”范敏华对未来普利制药的发展充满信心。