□ 何婷 白茹
质量控制是为达到质量要求所采取的作业技术和活动，通过监视质量形成过程，消除质量环上所有阶段引起不合格或不满意效果的因素。在体外诊断（IVD）试剂产品全生命周期质量管理中，成品检验和留样检验是必不可少的重要环节。其中，成品检验是产品上市销售前重要的质量保证措施；留样检验是基于产品特性提出的、对产品上市后质量进行持续监测的要求。本文基于我国现行医疗器械法规要求，总结IVD试剂产品的成品检验及留样检验具体要求，为IVD试剂生产企业制定及实施相关工作规范提供一定参考。
相关法规要求
新修订《医疗器械监督管理条例》（以下简称《条例》）已于2021年6月1日起实施。《条例》强调了质量管理相关要求。例如，从事医疗器械生产活动应当有能对生产的医疗器械进行质量检验的机构或者专职检验人员以及检验设备；医疗器械生产质量管理规范应当对医疗器械的设计开发、生产设备条件、原材料采购、生产过程控制、产品放行、企业的机构设置和人员配备等影响医疗器械安全、有效的事项作出明确规定；医疗器械注册人、备案人、受托生产企业应当保证出厂的医疗器械符合强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求。
今年5月1日起实施的新修订《医疗器械生产监督管理办法》也明确要求，从事医疗器械生产活动，应当有能对生产的医疗器械进行质量检验的机构或者专职检验人员以及检验设备。
此外，为指导医疗器械生产企业按照经注册或备案的产品技术要求做好质量管理，国家药监部门还制定发布了《医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南》。
在我国，I VD试剂产品按照医疗器械管理，是医疗器械的重要组成部分。其包括在疾病预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价过程中，用于人体样本体外检测的试剂、试剂盒、校准品、质控品等产品，可以单独使用，也可以与仪器、器具、设备或者系统组合使用。
除了上述通用性法规文件外，国家药监部门依据IVD试剂产品特性，陆续出台《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂》《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场检查指导原则》等法规文件，对IVD试剂产品质量控制环节作出明确要求。
成品检验关键控制点
成品检验是指对成品进行全面检查与试验，保证成品性能符合相关要求，保障成品有效性。成品检验是IVD试剂产品上市前质量控制的关键步骤，相关企业应在人员培训，设备安装、使用及维护，规范性文件输出，以及记录可追溯性等方面进行控制。具体来说，成品检验的关键控制内容主要包括以下几点。
企业应配备适当的人力资源，尤其需要关注成品检验的具体操作人员及最终产品上市前的放行人员。企业应明确质量管理部门及相关人员的职责、权限，成品检验操作应由经任命、具有相关专业知识背景和实践经验并经过岗位培训的人员完成。对于质量负责人及产品放行人，企业应关注其履职能力。
企业应根据具体产品特性及生产规模，设置相适应的检验场地，配备与成品检验相符合的检验设备，并对该设备进行定期能力验证及日常管理。对于需要计量的设备，应制定定期计量计划，保证其计量审核的符合性。对于出厂检验涉及多台设备的，应考虑设备间的差异对检测结果造成的影响。为符合质量体系运行的可追溯性，应保留主要设备的使用记录及维护保养记录，保证设备的可适用性。
企业应当根据强制性标准，以及经注册或者备案的产品技术要求、产品交付要求、企业内部控制标准等，制定成品检验规程。成品检验规程应当确定成品需要实施常规控制的验证、确认、监视、测量、检验、试验程序与要求，确保每批成品都符合接收准则。此外，接收和拒收及其相关处置措施都应予以记录。
成品的检验规程至少应当明确成品的名称，规格型号，验证、确认、监视、测量、检验、试验项目和方法，适用的仪器设备和器具，抽样程序，抽样方案，接收准则，引用标准、引用测量程序和相关记录等内容。抽样方案应当具有统计学依据，应当对统计推断的置信度进行分析，确保抽检的样品具有代表性。
成品检验规程的内容原则上应当覆盖已注册或者备案的产品技术要求中需要常规控制的检验项目和检验方法。不能覆盖的，应当在成品检验规程中予以说明。必要时，应当给出经过确认的替代解决方案。
总的来说，企业应确保制定的成品检验规程、具体作业指导书与相关法规要求具有一致性，确保作业指导书具有可操作性，以及确保制定的检验规则具有合理性。
最终形成的成品检验报告应满足基本的可追溯性要求，报告中应至少包括检验用样本信息、配套试剂及耗材信息、设备信息、操作人员信息等。每项性能指标检测均应保留原始检验记录，并与检验报告中的项目及结果一一对应。
企业应根据产品技术要求等法规，制定校准物质的溯源程序文件，应关注因使用不同批次的较高级别参考物质赋值可能对产品造成的影响，制定内控的偏差接收标准，并保存适用情况下的评价报告及原始记录。
此外，企业应当建立并实施成品放行程序，明确成品放行条件、放行批准要求。成品放行前至少应当符合以下条件：完成所有规定的工艺流程；规定的批生产记录完整齐全；所有规定的进货、过程、成品检验、验证等质量控制记录完整齐全，结果符合规定要求，检验、试验、验证、确认人员及其审核、授权批准人员均已按规定签发记录。
留样检验若干要求
产品留样是指生产企业按照规定保存的、用于质量追溯或调查以及产品性能研究的产品样品。对该类样品定期进行性能检验及质量稳定性回顾评价，有助于在医疗器械产品质量追溯、不良事件调查中查找问题、明晰事故责任，也可为确认或修改产品技术指标提供数据支持。
企业应制定留样管理制度，以明确留样目的、留样样品、留样观察要求、留样比例及数量等。对于IVD试剂产品，根据产品特性、工艺特点及临床应用，其留样目的基本可分为三类：用于产品质量追溯，用于产品原材料质量追溯，用于稳定性研究。
用于留样的样品应当满足以下基本要求：样品必须是经检验合格的产品；应当是从成品批次中随机抽取的、已完成全部生产工序且能够代表被取样批次的产品；包装形式应当与上市销售的形式一致；留样样品的型号规格应予以明确。
用于存放样品的留样区域应满足以下基本要求：留样区域应相对独立、足够存放样品；原则上，存放条件应与成品一致；留样区域应配备满足产品质量特性要求的环境监测设备，对样品进行定期监测并保存相关记录。
留样比例和数量原则上应由企业自行确定，应至少能支持一次质量可追溯检测。对于特殊用途的留样，如新工艺研究、有效期延长等，应单独进行留样，不影响质量追溯检测。
企业应当根据不同的留样目的，明确留样检验、留样观察的频次和周期。一般来说，留样观察时间应当不少于产品有效期。对于稳定性研究用留样，可适当延长留样观察时间或增加观察频次。企业应当明确留样检验、留样观察的项目、检测方法及判定标准，并具备相应的检验能力。
对于留样检验、留样观察，企业应形成相应记录，至少包括以下内容：留样台账、留样检验和留样观察记录及报告。检验和观察记录及报告应明确留样批号，以及检验、观察的日期、人员和结果等。
留样期满后，企业应当对留样检验、留样观察报告进行汇总、分析并归档，以评价产品质量，考察产品质量的稳定性。在样品检验、观察过程中，若发现检测项目不合格，应当依据相关制度进行处理，并分析查找不合格原因。对于留样期满后、留样检验剩余的样品，企业应当按照相关制度要求予以处理，防止留样样品的非预期使用。
常见问题汇总
根据《医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场检查指导原则》第八章中质量控制相关条款，并结合日常现场体系核查情况，笔者将部分IVD试剂生产企业存在的共性问题大致总结为以下几点。
规范性文件制定合理性较差，且实际操作与相关规定不一致。例如，部分企业成品出厂检验规程中的检验指标未覆盖经批准的产品技术要求，或检测方法低于产品技术要求，且未对以上差异进行评估或控制；未制定出厂检验或留样检验的检验规则；留样检验规程中未明确不同留样目的的样品数量、检验周期及检验内容等；未制定检验用企业参考品的配制、定值等过程的作业指导书；产品上市前的实际放行流程与放行相关规定不一致。
具体检验记录的可追溯性较差。例如，检验报告中未记录“准确度”检测使用的企业参考品批号；未记录“线性范围”检测使用的高浓度或低浓度血清样本信息；未记录“批内精密度”检测使用的血清样品的具体信息（包括批号、标示值等）；参考物质（尤其是企业自制的内部校准品）的台账信息不完整，如缺少主要技术指标、溯源途径等；用于配制检测用样品的人源性样本清单上记录信息不完整，如缺少样本原始编号、样本临床信息等。
相关验证工作不足。例如，由于目前供采购的国际标准品或国家标准品大多未明确具体有效期，企业内部一般会自定义其有效期，但部分企业缺少相应的验证性数据支持等。
当前，我国IVD试剂产业发展快速。在不断取得技术突破的同时，企业要认识到，IVD试剂的产品质量可靠性和稳定性是进一步拓展市场的基本条件。企业应根据产品特性、方法学平台、临床实际需求及法规要求，针对IVD试剂产品制定合理的成品检验及留样检验要求，以确保上市产品的有效性和安全性，并定期进行质量回顾性评价及分析。
（摘编自《中国医疗器械信息》2022年第28卷第9期）