在创新药研发中，企业合作发挥着越来越重要的作用。公开资料显示，今年前7个月，罗氏、赛诺菲、诺华、礼来、百时美施贵宝、德国默克、杨森、安进、拜耳等全球性药企均达成了不同的外部合作，以推进前沿疗法的开发。本文选取其中12个潜在交易金额超过10亿美元的合作项目进行介绍，以辨析研发合作发展趋势。
合作方：罗氏、Avista
潜在合作金额：超10亿美元
合作领域：眼科基因疗法载体
7月19日，美国生物技术公司Avista Therapeutics宣布与罗氏达成合作，开发用于眼科疾病的新型腺相关病毒（AAV）基因治疗载体，这项合作的总潜在交易额可能超过10亿美元。根据协议，双方合作旨在应用Avista公司scAAVengr平台技术，开发与罗氏定义的衣壳特征相匹配的玻璃体内AAV衣壳。罗氏有权评估Avista公司的新型衣壳并获得其研发许可，还将负责使用这些新型衣壳进行基因治疗项目的临床前、临床和商业化活动。
Avista公司专注于开发视网膜疾病的创新基因疗法，包括罕见眼科疾病。该公司的scAAVengr平台利用携带内置定量检验的高通量方法设计新型细胞特异性AAV，能够将新型基因疗法快速转化为针对视力损害疾病治疗的产品。该公司将开发一个基于AAV变体工具包的专有管线，该工具包可以将基因传递到单个视网膜细胞类型。
合作方：罗氏、Repare
潜在合作金额：超13亿美元
合作领域：新一代“合成致死”疗法
6月2日，加拿大Repare Therapeutics公司宣布与罗氏达成全球研发合作，共同开发ATR小分子抑制剂Camonsertib。根据协议，罗氏将负责Camonsertib的后续开发，可能扩展其治疗的癌症种类，并且用于组合疗法研究。Repare公司将获得1.25亿美元前期付款，并有资格获得高达12亿美元的里程碑付款。
“合成致死”是一种已经得到验证的靶点发现策略，它通过探索肿瘤细胞的弱点，在杀死肿瘤细胞的同时避免伤害健康细胞。ATR和ATM是DNA损伤反应信号网络中的两种重要蛋白，DNA损伤产生时，它们被激活。研究显示，在ATM缺失的肿瘤细胞中，ATR抑制剂可以产生“合成致死”效应，在导致ATM缺失肿瘤细胞死亡的同时，并不影响正常细胞。Camonsertib是Repare公司开发的选择性口服ATR抑制剂。在2022年AACR（美国癌症研究学会）大会上公布的1/2期临床试验结果显示，该药物在晚期卵巢癌（n=20）队列中表现出较好的活性。在90%曾经接受过PARP抑制剂治疗后出现耐药性、85%对含铂化疗耐药的患者群体中，Camonsertib总缓解率达到25%，中位无进展生存期为35周。
合作方：Amphista、德国默克/BMS
潜在合作金额：12.8亿美元、10亿美元
合作领域：新一代蛋白降解疗法
5月4日，英国Amphista Therapeutics公司宣布分别与百时美施贵宝（BMS）、德国默克达成研发合作，基于其独有的蛋白降解剂发现平台，开发新一代蛋白降解疗法。在与BMS的合作中，双方将合作发现和开发小分子蛋白降解剂，Amphista公司获得3000万美元前期付款，并有资格获得12.5亿美元里程碑付款。在与德国默克的合作中，两家公司将针对肿瘤学和免疫学领域的3个靶点开发小分子蛋白降解剂，Amphista公司可总计获得10亿美元的前期和里程碑付款。
靶向蛋白降解疗法通常利用细胞内的固有蛋白降解机制，引导特定靶点蛋白的降解。Amphista公司的目标是克服第一代蛋白降解剂的局限性，包括分子的成药特征和口服利用度未获得优化，可能产生针对蛋白降解机制的耐药性，以及能够产生作用的细胞和组织有限等。该公司开发的靶向蛋白降解药物可以通过创新机制将靶点蛋白和蛋白酶体降解系统联系在一起，从而扩展蛋白降解剂的应用范围。此外，该公司蛋白降解剂发现平台所使用的蛋白降解机制利用肿瘤细胞生长所必需的蛋白开发药物，这意味着肿瘤难以通过在这些蛋白上产生突变来产生耐药性，因此基于该平台开发的降解剂可能产生更持久的抗癌效果。
合作方：赛诺菲、IGM
潜在合作金额：超60亿美元
合作领域：IgM抗体疗法
3月29日，赛诺菲和美国公司IGM Biosciences宣布达成研发合作。根据协议，双方将利用IGM公司独有的IgM抗体技术平台，开发针对3个肿瘤学靶点和3个免疫学/炎症靶点的激动剂。IGM公司将获得1.5亿美元的前期付款，在开发、监管和商业里程碑方面的总金额可能超过60亿美元。针对每个肿瘤学靶点，IGM公司可能获得高达9.4亿美元的里程碑付款；在免疫学/炎症领域，针对每个靶点，IGM公司有资格获得高达10.65亿美元的里程碑付款。
IgM是一种抗体类型，与IgG抗体不同的是，IgM具有10个可以与抗原结合的位点，这一特征可以提高它们与靶点的亲和力。IgM抗体的高亲和力让它们可以与难于结合或者在细胞表面表达量低的靶点强力结合，而且它们具有与细胞表面的多个靶点同时结合的能力。IGM公司的技术平台提供了开发具有高亲和力的IgM抗体药物，并与细胞表面受体有效结合进而激发它们活性的能力，这一独特平台具有突破传统IgG抗体药物局限的潜力。
合作方：百时美施贵宝、Volastra
潜在合作金额：超10亿美元
合作领域：“合成致死”抗癌疗法
3月21日，美国Volastra Therapeutics公司宣布与百时美施贵宝达成研发合作。根据协议，双方将利用Volastra公司基于探索染色体不稳定性（CIN）的药物发现平台，发现与染色体不稳定性相关的“合成致死”药物靶点。Volastra公司将负责针对未公开的靶点进行一系列研发活动，直至选定开发候选疗法。百时美施贵宝将负责后续开发、监管和商业化活动。Volastra公司将获得3000万美元的前期付款，并有资格获得高达11亿美元的里程碑付款。
2018年，Volastra公司创始人发表在《自然》（Nature）杂志上的突破性研究报告指出，肿瘤细胞的CIN是驱动癌症转移的重要因素。CIN是由于肿瘤细胞在进行有丝分裂时产生错误，导致染色体片段游离到细胞核之外。位于细胞质中的DNA不仅会通过刺激NF-κB信号通路来促进癌症转移，而且能够激发肿瘤细胞释放具有免疫抑制能力的细胞因子，防止肿瘤细胞被人体免疫系统发现，从而进一步促进肿瘤细胞的转移。Volastra公司的临床前研究发现，“合成致死”策略在具有高水平CIN的肿瘤中尤其有效。
合作方：诺华、Voyager
潜在合作金额：超17亿美元
合作领域：新的AAV基因疗法
3月9日，美国Voyager Therapeutics公司宣布与诺华达成许可和研发协议。根据协议，诺华有权评估Voyager公司技术平台发现的创新衣壳，并且有权获取特定衣壳的开发权益，用于开发靶向中枢神经系统（CNS）靶点的AAV基因疗法。同时，诺华还拥有获取靶向另外两个靶点的衣壳的选择权。Voyager公司将获得5400万美元前期付款，并有资格获得总计高达17亿美元的里程碑付款。
AAV载体是递送基因疗法的重要载体之一。Voyager公司的AAV衣壳发现平台已经发现了一系列具有独特特征的AAV衣壳，它们具有更好穿越血脑屏障的能力，提高在大脑和脊髓中的转染效果。在非人灵长类动物实验中，其中一款衣壳与传统AAV载体相比，将转基因在大脑不同脑区的表达水平提高了超过1000倍。Voyager公司还发现了多种选择性靶向CNS靶点的AAV5衣壳。
合作方：赛诺菲、天演药业
潜在合作金额：25亿美元
合作领域：新一代掩蔽抗体候选药物
3月3日，天演药业宣布与赛诺菲达成一项研究合作与独家技术授权协议。根据协议，天演药业将主导早期研发活动，使用其独特的安全抗体SAFEbody技术开发赛诺菲提供的新一代单克隆与双特异性抗体的精准掩蔽型安全抗体，而赛诺菲将负责未来进一步的研发、产品开发与商业化活动。天演药业将获得1750万美元的首付款。针对未来赛诺菲独家开发并商业化的产品，天演药业将有资格获得高达25亿美元的里程碑付款以及产品全球净销售额的分级特许使用费。
天演药业网站信息显示，利用精准掩蔽技术覆盖抗体的抗原结合域，天演药业的安全抗体技术能够解决众多抗体疗法中存在的安全性及耐受性问题。通过在肿瘤微环境中的特异性激活，安全抗体可实现在肿瘤组织中精准靶向的肿瘤抑制，同时最大限度地减轻对周围健康组织的毒副作用。安全抗体技术可广泛用于多个抗体形式，包括单克隆与双特异性抗体，如Fc受体抗体、抗体偶联药物及T细胞接合器。
合作方：武田、Code Bio
潜在合作金额：20亿美元
合作领域：非病毒载体基因疗法
2月22日，美国Code Biotherapeutics公司宣布与武田达成研发协议。根据协议，双方将利用Code Bio公司的3DNA平台设计和开发一种用于治疗肝脏罕见病的靶向基因疗法，并将进行中枢神经系统罕见病治疗相关项目的研究。武田有权对4个项目行使独家许可选择权。Code Bio公司将获得上千万美元的前期、近期里程碑和研究经费付款，并有资格获得未来的开发和商业里程碑付款以及产品分级特许权使用费，潜在总额高达20亿美元。
Code Bio公司专注开发基因药物以治疗和潜在治愈严重和危及生命的遗传疾病。该公司利用基于合成DNA的非病毒递送平台3DNA战胜了许多基于病毒的递送方法的固有挑战，包括免疫原性、载荷大小和递送限制、无法重新给药和生产复杂性。Code Bio公司官网介绍，3DNA平台的设计能够使载体实现细胞特异性靶向、大型遗传有效载荷的递送，并具有重复给药的潜力。通过在基于DNA的载体上偶联与特定组织或细胞表面受体结合的配体，3DNA载体可以选择性递送基因药物。3DNA载体的制造简单且可重复，可以实现批量生产和保存。
合作方：礼来、ImmunoGen
潜在合作金额：17亿美元
合作领域：下一代ADC疗法
2月16日，美国ImmunoGen公司宣布与礼来达成一项全球性研发合作，授予礼来使用该公司的喜树碱技术平台针对礼来选择的靶点进行抗体偶联药物（ADC）研发和商业化的独家权益。根据协议，礼来将向ImmunoGen公司支付1300万美元的预付款，并选择初始靶标。ImmunoGen公司有资格获得高达17亿美元的潜在里程碑付款。礼来将负责与研发相关的所有费用。
喜树碱是一类以Ⅰ型拓扑异构酶为靶点的抗癌药物。ImmunoGen公司的喜树碱和连接子设计旨在优化现有喜树碱技术，提供更宽的治疗窗口。
合作方：杨森、Mersana
潜在合作金额：超10亿美元
合作领域：新型ADC
2月3日，美国Mersana Therapeutics公司宣布与强生旗下杨森公司达成一项研究合作和许可协议，针对3个靶点联合开发新型抗体偶联药物（ADC）。Mersana公司致力于开发创新ADC疗法，该公司的Dolasynthen技术平台能够在抗体上的特定位置偶联产生功能的载荷，并且精确控制药物抗体比。
根据协议，杨森将提供针对3个靶点的专有抗体。Mersana公司将应用Dolasynthen平台来发现创新ADC候选疗法。Mersana公司可能会利用Synaffix公司的GlycoConnect技术作为其位点特异性ADC偶联技术。Mersana公司将与杨森合作进行临床前开发，杨森负责临床开发和商业化。Mersana公司将获得4000万美元的前期付款，并有资格获得超过10亿美元的潜在里程碑付款。
合作方：赛诺菲、Exscientia
潜在合作金额：52亿美元
合作领域：用AI开发肿瘤学和免疫学新药
1月7日，赛诺菲和英国Exscientia公司宣布达成一项研究合作许可协议，旨在加速药物发现和提高临床成功率，将通过Exscientia开发的端到端人工智能（AI）驱动个体化医疗平台共同开发多达15种新型小分子疗法，涉及肿瘤学和免疫学领域。根据协议，Exscientia将从赛诺菲获得1亿美元的预付款，并将有资格获得总金额高达52亿美元的未来研究、转化、临床开发、监管和商业里程碑付款与未来产品销售的分级特许权使用费。
Exscientia通过AI技术分析患者数据，以优化和筛选更有可能在临床中产生积极影响的分子。该公司开发的功能性精准肿瘤学平台在前瞻性干预性临床研究中成功指导了治疗选择和改善患者预后。新型化合物通过AI系统可自动设计并优先合成，并迅速将化合物发展成符合临床开发所需候选标准的药物。AI系统还能从现有的数据资源和每个设计周期的实验数据中学习，并利用表型组学、新型生物物理学和深度学习生物数据来评估药物靶点和机制。
合作方：安进、Generate
潜在合作金额：超19亿美元
合作领域：利用AI开发创新蛋白疗法
1月6日，安进和美国公司Generate Biomedicines宣布达成一项研究合作协议。根据协议，两家公司将利用Generate公司开发的AI药物发现技术平台针对5个临床靶标开发蛋白疗法，涉及多个治疗领域和治疗模式。安进将为前5个项目支付5000万美元的预付款。针对每一个项目，安进将支付高达3.7亿美元的里程碑付款和未来产品的特许权使用费，合作潜在总金额将超过19亿美元。此外，安进将有选择权提名5个额外项目。
Generate公司致力于结合AI技术、生物学和生物工程学构建机器算法，提取控制蛋白功能和生物系统相互作用的统计规则。免疫系统可以识别并消除外源蛋白质，限制了许多生物制品在体内发挥作用。Generate公司的Generative Biology AI平台可以重新编码蛋白质序列，在保留蛋白质结构和功能的同时，避免激活不必要的免疫应答。通过计算工具生成新蛋白质序列，能够缩减药物发现时间，提高成功率，生成具有能预测可制造性和临床行为的潜在先导分子，从而能够快速为曾经“棘手”的靶标设计新型治疗药物。（药明康德内容团队供稿）