问 鉴定限度一般要高于报告限度吗？
答 是的。除了报告限度和鉴定限度，ICH还定义了界定限度。界定限度的概念是指获得和评价某个杂质在特定含量下生物安全性的数据。无论是原料药杂质还是制剂降解产物的界定，高于界定限度的杂质都需进行安全性评价。报告限度、鉴定限度和界定限度，这三个限度的标准依次升高。
问 I CH的这三个限度标准是什么？
答 对于原料药中的杂质限度，可根据日最大给药剂量分为两种情况。当每天摄取的制剂中原料药的总量不大于2g时，该品种的杂质报告限度为0.05%；鉴定限度为0.10%或每天摄入1.0mg杂质，这两者间取量低的一方；界定限度为0.15%或每天摄入1.0mg杂质，也是取限度低的一方。当每天摄取的制剂中原料药的总量大于2g时，其报告限度为0.03%；鉴定限度和界定限度都为0.05%。
问 能不能具体举一个例子来说明一下一个杂质是否需要鉴定或者界定？
答 比如，某原料药的每日最大用量为0.5g，它的报告限度=0.05%；鉴定限度=0.10%或1.0mg；界定限度=0.15%或1.0mg。当杂质含量的原始结果为0.044%时，没超过报告限度0.05%，因此不需报告。而当原始结果为0.12%，超过报告限度和鉴定限度时，需报告和鉴定；但换算成杂质质量后，未超过1.0mg或0.15%的界定限度，因此无需界定。
问 ICH对于杂质的鉴定和界定有一个决策树，这个决策树的基本逻辑是什么？
答 决策树的第一步判断杂质是否高于鉴定限度，如果否，则该原料药合格；如果是，则进行第二步判断，判断结构是否已鉴定。如果结构已鉴定，则需了解是否对人有相关危险（例如已知的该杂质的安全性数据或其结构的分类是否排除了人接触该浓度杂质的可能）。如果该杂质对人有相关的危险，则需要降低至安全限度以下；如果该杂质无相关危险，下一步就需要判断其是否大于界定限度。不大于界定限度，则合格；大于界定限度时，需要考虑病例数和使用时间并考虑进行以下研究：遗传毒性研究（如体外点突变和染色体畸变试验）；一般毒性研究（如需进行一般毒理研究，应将未界定的物质与界定的物质进行比较，研究时间应根据可用的相关信息而定，并使用最能反映某一杂质毒性的动物种属）；其他特定的毒性终点。最后仍需考虑是否有临床相关的不良反应。
问 在一个药物的质量标准中，需要列出哪些杂质检查项目？
答 原料药质量标准中应包括以下杂质检查项：有机杂质、无机杂质和残留溶剂。其中有机杂质包括：每种特定的已鉴定杂质；每种特定的未鉴定杂质；任何不大于鉴定限度的非特定杂质；杂质总量。
特定的已鉴定杂质是指在杂质研究中那些超过鉴定限度的杂质，特定的未鉴定杂质则是指在杂质研究中那些超过报告限度但未超过鉴定限度的杂质。不大于鉴定限度的非特定杂质是指对其限度进行统一控制而不单独进行控制的杂质，这些杂质往往是在以往的研究中并不固定出现的杂质。当这些不固定的杂质在以往的研究中未超过鉴定限度时，在制定质量标准时只需要制定一个统一标准。常见的表述是“其他单杂不超过0.05%”。
（摘编自《ICH基础知识500问》中国医药科技出版社出版）