问 原料药所含有的杂质种类都有哪些？
答 原料药中的杂质主要分为三类：一是有机杂质（与工艺和药物结构有关的），这些杂质可能是结构已鉴定的/未鉴定的、挥发性的/非挥发性的，包括起始物料、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂；二是无机杂质（来源于生产过程），通常是已知的和结构已鉴定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属或其他残留金属、无机盐、其他物质（过滤介质、活性炭）；三是残留溶剂，这部分的指导原则主要参见ICH Q3C。不包括在ICH Q3中的杂质包括外源性污染物、多晶型、对映异构体杂质。
问 杂质研究是药品质量研究的重要内容，在药品研发过程中，如何合理地报告和控制杂质？
答 指导原则对原料药中杂质的讨论分为有机杂质和无机杂质两部分。对于有机杂质有以下几点要求：应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行综述，可根据对合成所涉及的化学反应、由原材料引入的杂质及可能的降解产物进行评估；汇总总结所有实验室工作结果，包括对研制期间的和模拟上市的所有批次产品的试验结果、为鉴定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行强力破坏试验的结果、对那些拟上市的原料批次和研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较，并讨论任何不同之处；对实际存在的且含量大于鉴定限度的杂质进行结构确证，应该注意的是，对于采用拟上市工艺生产的批次，所有出现的大于鉴定限度的杂质的结构都应确证；对于在推荐的储存条件下进行稳定性研究中发现的大于鉴定限度的降解产物，也应进行结构确证；当某个杂质的结构无法确证时，申报资料中也应提供对该杂质所进行的不成功的研究工作的综述；对于那些含量不大于鉴定限度，但可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，应建立分析方法。这里所提到的鉴定限度是I CH对于杂质研究所规定的三个限度之一，高于鉴定限度的杂质需鉴定其结构。
对于无机杂质，有以下要求：无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量；在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估；在新原料药质量标准中是否收载无机杂质检查项目，应进行讨论；无机杂质的限度应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。
问 具体来说，对于杂质研究的研究报告，在格式上有什么具体要求？
答 注册申请应提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的所有新原料药批次产品以及采用拟上市工艺生产的代表性批次产品的分析结果。这些测定结果应数字化，不应用“符合规定”“符合限度”等描述性术语。若杂质含量低于1.0%，结果应报告至小数点后两位（如0.06%、0.13%），若大于等于1.0%，结果报告至小数点后1位（如1.3%）。另外，各杂质应进行标示，如“杂质A”或“杂质RRT=0.37”，并且所有大于报告限度的杂质应进行累加，并作为“总杂质”予以报告。
问 对于杂质研究的分析方法，有没有方法学验证的要求或者其他要求？
答 分析方法应按照ICH Q2进行验证；要求分析方法的定量限度应不大于报告限度；可用各种方法测定杂质的含量（如内标法、主成分自身对照法、加校正因子的主成分自身对照法等）。这里的报告限度和上面提到的鉴定限度一样，都是ICH定义的三个杂质限度之一。高于报告限度的杂质仅需要报告其含量，不需要鉴定结构。
（摘编自《ICH基础知识500问》中国医药科技出版社出版）