□ 靖会 佐建锋
设计合适的递送系统是药物开发中一个具有挑战性的环节，合适的递送系统能够改变药物性质以及药物在体内的药代动力学行为，从而达到预期的治疗目的。药物递送系统的选择主要取决于药物性质和所实现的临床治疗目标。目前该领域的研究热点包括基于微粒的储库型递药系统、基于纳米颗粒的药物递送系统、透皮递药系统、口服药物递送系统等。
储库型递药系统，一般借助药物自身的理化性质或者辅料实现缓控释给药，给药途径包括皮下注射、埋植。其微结构一般为粒径100μm~200μm的颗粒，因此不能直接采用静脉注射。目前，储库型递药系统常用的技术主要包括微球、脂质体、纳晶、原位凝胶等，主要辅料为可降解的高分子材料、良好生物相容性的脂质。
基于高分子材料的储库型递药系统
基于可降解高分子材料的储库型递药系统的主要代表产品为微球。微球具有良好的生物相容性、长效性和高载药量的特征，在蛋白质和肽类药物中应用较多。微球所用辅料不同，其释药周期也不同，目前已经上市的微球释药周期有1周、2周、4周、3个月和6个月。微球技术的应用大大降低了给药频次，提高了患者使用依从性。
具有生物可降解性的高分子材料的作用为保护药物分子并控制药物释放。目前有聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）、海藻酸钠、壳聚糖等，每一种材料都有相应的优缺点，目前多采用PLGA作为微球的主要材料。
1985年，美国食品药品管理局（FDA）批准了第一个储库型药物亮丙瑞林微球。亮丙瑞林微球是以PLGA为辅料的微球，其获批具有历史开创性。在20世纪70年代之前，众多研究者对蛋白质或肽类药物的递送进行了大量研究，多数以失败告终。20世纪70年代，雅培实验室和武田制药联合研发亮丙瑞林微球，实现了肽类药物和蛋白质利用PLGA的递送，并于1985年获得FDA批准。随后，该药物又获批用于治疗晚期前列腺癌、子宫内膜异位症和中枢性性早熟。据统计，2006年该药物的全球销售额约为16亿美元。亮丙瑞林微球商业上的成功，极大促进了储库型递药系统的发展。
目前的微球产品多数在20世纪末或21世纪初上市，市场已经成熟并趋于稳定。2009年，博恩特药业醋酸亮丙瑞林缓释微球获国家药监部门批准上市，同年丽珠制药集团亮丙瑞林微球也获批上市，填补了我国微球制剂领域的空白。亮丙瑞林微球上市后销售额不断攀升。I QVI A数据显示，2017年—2019年全球微球制剂市场相对稳定，复合增长率为4.3%；2019年全球微球制剂销售额达到78.56亿美元，在全球缓控释制剂市场中占比高达56%。我国微球行业起步较晚，在全球市场中所占份额较小，2019年我国微球市场规模仅占全球市场的6.2%，但同期市场增速为14.8%，远高于全球市场增速，这主要得益于微球产品在我国逐步获批。
微球产品商业化成功让众多研究者看到了它的价值。根据前瞻产业研究院发布的《2022年全球微球制剂行业技术全景图谱》，截至2021年10月，全球微球专利申请数量已超1万项。2010年—2019年，全球微球行业专利申请数量呈逐年增长态势，年平均增长率高达60%；虽然专利申请数量较多，但是授权率却逐年下降，2010年专利授权率为95.27%，2020年为10.49%。2021年1月—10月，全球微球行业专利申请数量和专利授权数量分别为413项和8项，授权率为1.94%。
目前，全球微球制剂第一大技术来源国为美国，其微球专利申请量占全球微球专利总申请量的66.34%；其次是中国，占9.03%。美国的技术来源中，加利福尼亚大学贡献最为显著，其微球相关专利申请数量为162项；基因泰克公司紧跟其后，申请数量为94项。我国微球制剂专利申请数量排名前五的省份分别是广东、江苏、北京、山东、浙江，其中广东和江苏的申请数量均超过300项。
虽然微球专利申报数量一直呈上升趋势，但是所批准的产品多在20世纪末和21世纪初，近20年大多以老产品改良为主。高分子材料是影响微球中药物释放行为的关键因素，因此难以开发出新的高分子材料成为制约微球项目开发的主要瓶颈。这也是近年来新的微球产品上市缓慢的主要原因之一。
除了作为药物载体之外，微球还应用于医疗器械、药械组合等领域。虽然目前全球上市的微球产品数量较少，但是已有多家企业在该领域布局，如丽珠集团、绿叶制药、博恩特药业等，未来将有更多产品上市。
基于磷脂的储库型递药系统
多囊泡系统（MVL）也是储库型递药系统的一种，它主要作为小分子药物的载体，具有三维空间结构。微球释放是基于聚合物材料的降解或溶蚀，而MVL则是利用磷脂形成的双分子层膜的不稳定性逐渐释放药物。由于MVL粒径较大，因此不能采用静脉给药的方式，可采取皮下或肌肉注射。
MVL是由非同心的脂质双分子囊泡紧密堆积而成的泡沫状球形聚集体，该系统的主要辅料为磷脂。以磷脂为辅料可以制备的MVL包括多囊脂质体和脂质原位凝胶。两者虽然有不同的定义，但是本质都是利用磷脂的自组装特性，将活性成分包埋于磷脂组成的具有双分子层结构的囊泡中；不同点在于多囊脂质体是体外已经形成，而原位凝胶则是在注射后利用组织液中的水分与磷脂相互作用形成的囊泡样结构。目前商业化较成功的技术为多囊脂质体技术。
多囊脂质体技术具有长效缓控释、高载药量、高包封率、结构稳定、低毒性、延长药物半衰期及良好的生物相容性等优点，独特的结构决定了其具有更高的载药量及可控的药物释放速率，能够弥补普通脂质体的不足。另外，多囊囊泡可以同时递送多种药物，在联合治疗方面具有良好的应用前景，国内外已有众多企业对该技术开展进一步研究。
截至目前，美国FDA共批准了3种采用多囊脂质体技术的药物。该技术的释放时间一般为72小时左右，多用于需要短期一次性治疗的领域，如镇痛。上述3种多囊脂质体药物中有2种是镇痛药。
从专利申报情况看，目前以多囊脂质体技术为基础，结合其他技术产生新的给药技术，也是一种发展趋势。比如Concept Medical公司的西罗莫司药物涂层球囊 Magic Touch，即为纳米晶与MVL结合的案例。
原位凝胶的凝胶基质一般采用磷脂、壳聚糖、聚乙二醇嵌段共聚物、泊洛沙姆等，以磷脂的生物相容性和安全性最优。磷脂为细胞膜组成成分之一，易与细胞膜融合而将药物递送至细胞内发挥作用。
磷脂凝胶是一种半固体的磷脂分散体系，具有独特的三维网状立体结构。药物活性成分是以分子状态分布于囊泡和囊泡外的分散介质中，磷脂凝胶是由水、有机溶剂共同组成分散溶剂，水溶性药物和脂溶性药物均可包埋于其中，因此磷脂凝胶可以同时装载水溶性药物和脂溶性药物，形成药物组合，以更好满足临床需求。不仅如此，对于水溶性药物，磷脂凝胶的包封率和载药量比脂质体更高，更适合高剂量药物递送。
在凝胶系统中，药物以分子状态均匀分布于网状结构中，不存在浓度差，可以有效减少因为药物浓度差造成的药物泄露，从而减少突释效应。此外，磷脂凝胶不仅可以采用注射给药，也可以采用透皮给药及黏膜给药等多种途径用于皮肤科、眼科疾病的治疗。
磷脂凝胶具有良好的生物相容性、安全性、良好的缓控释能力，已然成为众多国内外学者关注和研究的重点。虽然目前全球尚无使用磷脂凝胶技术的产品上市，但是随着研究的不断深入，该技术将会成为储库型递药系统中的重要一员。
（作者单位：靖会，西安医学院；佐建锋，西安朗睿生物科技有限公司）