非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。NAFLD不仅可以导致肝病残疾和死亡，还与代谢综合征（MetS）、2型糖尿病（T2DM）、动脉硬化性心血管疾病及结直肠肿瘤等的高发密切相关。随着肥胖和Met S的流行，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康查体肝酶异常的首要原因，并且越来越多的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者合并NAFLD，严重危害人民生命健康。
□ 武谦虎
据相关流行病学调查结果显示，普通成人NAFLD患病率为10%~30%。绝大多数NAFLD预后良好，肝组织学进展缓慢甚至呈静止状态。部分患者即使已并发脂肪性肝炎和肝纤维化，如能得到及时诊治，肝组织学改变仍可逆转。罕见脂肪囊肿破裂并发脂肪栓塞而死亡。少数脂肪性肝炎患者会进展至肝硬化，一旦发生肝硬化则其预后不佳。
对于NAFLD的治疗，临床上始终强调适度而持续减重、定期锻炼、改变饮食结构及保持健康心理状态的重要性。在此基础上，应有针对性地防治NAFLD相关并发症及阻止疾病进展，积极采用相关药物治疗。
对于单纯性脂肪肝，一般仅需饮食控制和适度运动即可；但对于脂肪性肝炎和肝纤维化、肝硬化，还是需要进行药物治疗。
针对代谢综合征的药物治疗 对于经3~6个月生活方式干预未能有效减肥和控制代谢危险因素的NAFLD患者，建议根据相关指南和专家共识，应用一种或多种药物治疗肥胖症、高血压、T2DM、血脂紊乱、痛风等疾病。目前，这些药物对患者并存的NASH，特别是肝纤维化都无肯定的治疗效果。
身体质量指数（BMI）≥30的成人和BMI≥27伴有高血压病、T2DM、血脂紊乱等并发症的成人，可以考虑应用奥利司他等药物减肥，但需警惕相关不良反应。
应谨慎长期使用可能会增加患者体重的药物。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可以安全用于NAFLD和NASH患者的高血压病的治疗。ω-3多不饱和脂肪酸虽可用于NAFLD患者高甘油三酯血症的治疗，但是该类产品对血清甘油三酯大于5.6mmol/L患者的降脂效果不肯定。此时，常需贝特类药物降低血脂和预防急性胰腺炎，但需警惕其肝脏毒性，除非患者有肝功能衰竭或失代偿性肝硬化的情况。他汀类药物可安全用于NAFLD和NASH患者降低血清低密度脂蛋白胆固醇水平，以防治心血管事件。目前，无证据显示他汀类药物可以改善NASH和肝纤维化。需要提出的是，他汀类药物在使用过程中经常出现的无症状性、孤立性血清丙氨酸氨基转移酶增高，即使不减量或停药亦可恢复正常。尽管二甲双胍对NASH并无治疗作用，但其可以改善胰岛素抵抗，降低血糖并辅助减肥，建议用于NAFLD患者T2DM的预防和治疗。
人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物利拉鲁肽、索马鲁肽等，不仅具备多重降糖机制，而且能够减肥并改善胰岛素抵抗，适合用于肥胖的T2DM患者的治疗。吡格列酮虽然可以改善NASH患者的血液生化学指标和肝脏组织学病变，但该药在中国患者中长期应用的疗效和安全性尚待明确，建议仅用于合并T2DM的NASH患者的治疗。
针对肝脏损伤的药物治疗 对于改变生活方式和应用针对代谢综合征的药物甚至减肥手术，难以使NASH特别是肝纤维化逆转的患者，有必要应用保肝药物来保护肝细胞，进行抗氧化、抗炎，甚至抗肝纤维化。
美国相关临床试验显示，维生素E 800 U/d口服2年，可以使无糖尿病的NASH成人血清氨基酸转移酶恢复正常，并显著改善肝脂肪变性和炎症损伤。然而，我国并无大剂量使用维生素E治疗慢性肝炎的相关试验，并且长期大剂量使用维生素E的安全性令人担忧。
还有相关临床试验显示，奥贝胆酸可显著减轻NASH患者的肝纤维化程度，但是该药对脂代谢有不良影响，可导致皮肤瘙痒。
目前，在我国广泛应用的水飞蓟素（宾）、双环醇、多烯磷酰胆碱、甘草酸二铵、还原性谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸、熊去氧胆酸等针对肝脏损伤的治疗药物安全性良好，部分药物在药物性肝损伤、胆汁淤积性肝病等患者中已取得了相对确切的疗效，但这些药物对NASH和肝纤维化的治疗效果仍需进一步的临床试验证实。
在综合治疗的基础上，保肝药物作为辅助治疗，推荐用于以下类型的NAFLD患者：肝活检确诊的NASH；临床特征、实验室及影像学检查提示存在NASH或进展性肝纤维化，例如合并代谢综合征和T2DM、血清氨基酸转移酶和（或）肌酸激酶-18（CK-18）持续升高、肝脏瞬时弹性检查的肝脏弹性显著增高；应用相关药物治疗代谢综合征和T2DM过程中出现肝酶升高；合并药物性肝损害、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎等其他肝病。建议根据肝脏损害类型、损害程度及药物效能和价格选择一种保肝药物，疗程需要1年以上。对于血清丙氨酸氨基转移酶高于正常值上限的患者，口服某种保肝药物6个月，如果血清氨基酸转移酶仍无明显下降，则可改用其他保肝药物。至今尚无有效药物可推荐用于NASH患者预防肝硬化和肝癌，阿司匹林、二甲双胍、他汀类等对肝脏的有益作用仍需临床试验证实。
总之，对于NAFLD患者，即使采取了药物治疗，仍然需要坚持长期适度饮食控制、运动锻炼等生活方式干预。针对肝脏炎症损伤、凋亡、纤维化甚至肝硬化逆转的新药研发，仍然是目前的研究热点。多靶点联合治疗或许是未来NAFLD治疗的新方向。
（作者系江苏省镇江市第三人民医院主任药师）