栏目主持人：石浩强
上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科副主任，上海市执业药师协会副会长、理事
饱受睡眠问题困扰的人对褪黑素一定不陌生。那么，褪黑素的作用机理是什么？能有效对抗什么样的失眠？使用时需注意哪些问题？本文带您了解如何正确认识褪黑素。
生活压力大、焦虑、长期熬夜、作息不规律，会导致睡眠质量下降，出现入睡困难、睡中易醒、次晨早醒等情况。睡眠不好会导致白天精神不振、头昏、头痛、注意力不集中，影响工作和学习效率。在诸多助眠产品中，褪黑素广受消费者青睐。需要注意的是，褪黑素的效果因人而异，不可盲目服用。
褪黑素的助眠作用
早在1917年，有研究人员将牛脑松果体碾碎后倒入养着蝌蚪的容器内，半小时后发现蝌蚪的皮肤、内脏变得异常透明，因此猜测松果体内的活性因子具有在黑素细胞内聚集黑色素颗粒的能力，由此将其命名为褪黑素。1958年，美国一名皮肤科医生带领团队在松果体中分离出了褪黑素。
褪黑素是人体在昼夜周期的黑暗时间段产生的一种神经激素，市售褪黑素多为人工合成产品。褪黑素在人体内的浓度呈现出昼低夜高的规律，即白天分泌会受到抑制，晚上分泌增加。松果体正是通过褪黑素的这种昼夜分泌周期，向中枢神经系统发放“时间信号”，帮助身体感知黑夜，从而促进睡眠。但如果人们在夜晚暴露于亮光（光照度60～130lux）或蓝光（波长460～480nm）之下，褪黑素的释放会受到抑制，进而影响睡眠质量。
正常情况下，人体褪黑素的水平会在晚上就寝前1～2小时开始增加，凌晨2～4点左右达到顶峰，然后随着时间的推移逐渐下降，早上几乎停止分泌。褪黑素在人生不同阶段的分泌水平也有所不同，婴儿出生3～4个月后便开始具有褪黑素分泌功能，在青春期前分泌水平达到峰值，青春期后分泌逐渐减少，老年期分泌最少，这可能也是老年人较容易出现睡眠障碍的原因之一。
有研究表明，补充外源性褪黑素可以改善儿童、成人、老年人以及绝经后妇女的睡眠潜伏期、睡眠持续时间及睡眠质量，且服用无依赖性及戒断反应。此外，褪黑素还可以预防和减轻时差反应。有数据表明，在经过跨越5个或更多时区的飞行之后，到达目的地入睡前使用褪黑素可以减轻时差反应，但这种助眠效果存在明显的个体差异。褪黑素有时还可以用于解决儿童的睡眠问题和预防成人头痛。但也有研究表明，褪黑素缓解失眠的效果还需要更多样本和证据来加以佐证和支撑，且其治疗原发性失眠症的有效性也受到一些指南的质疑。
在英国，褪黑素被作为处方药使用，用于治疗55岁及以上人群的日常睡眠问题及倒时差所产生的睡眠问题。而在我国，褪黑素被列为保健食品管理，仅起到辅助治疗的作用，不能代替药品使用。
服用时间和剂量个体化差异大
褪黑素必须在正确的时间点使用，否则可能会将生物钟调向错误的方向，最终影响效果，甚至加大不良反应的发生风险。但由于褪黑素的使用效果存在明显的个体差异，且每个人的作息习惯也不一样，因此，使用褪黑素的理想时间点很难一概而论，这也意味着，对患者而言，正确、有效使用褪黑素并不是一件容易的事。例如，对于需要三班倒的工作人员和一些习惯熬夜的人来说，可能很难确定使用褪黑素的正确时间，因为经常改变的睡眠时间和夜晚暴露在光线下等情况可能会改变他们的褪黑素敏感时间段及敏感程度。
一般来说，褪黑素可饭后或睡前1小时左右服用，连续服用1～4周。需要注意的是，褪黑素不需要每晚都服用，每周服用2～3次即可。年轻人平均每次服用褪黑素0.1～0.3mg就可以达到100～200pg/ml的正常血液浓度，服用1mg则会使褪黑素达到500～600pg/ml的血液浓度，远远高于正常情况下人体的生理浓度。不过在实际临床应用中，褪黑素的剂量变化范围很大，如用于改善睡眠障碍时，剂量可以横跨0.6～6mg/天。对于旅行者来说，大多数褪黑素产品的说明书建议在新时区夜间睡眠前服用。
褪黑素的生物利用度存在很大个体差异，在服用固定剂量后，经血液循环达到的血液浓度也有明显差异。不同健康成年人夜间血液循环中，内源性褪黑素峰值浓度的差异有时会超过10倍。因此，服用外源性褪黑素的剂量需要考虑个体差异，根据每个人不同的基础水平和疾病情况来设定剂量。此外，还应考虑服用剂型等因素，避免影响达峰时间和维持时间。
宜短时间、小剂量服用
目前，大多数研究认为褪黑素是安全的，适量服用一般不会产生严重的毒副作用。不过，在临床实际应用中，服用褪黑素还是会产生一些不良反应，常见的包括嗜睡、头晕、头痛、恶心等。一项系统性评价表明，在0.15～12mg/每天的剂量之下，4～29周的服用周期中，最常见的不良反应包括白天嗜睡（约占1.66%）、头晕（约占0.74%）、头痛（约占0.74%）、其他睡眠相关反应（约占0.74%）和体温过低（约占0.62%）。大多数不良反应要么在不调整褪黑素剂量的情况下服用几天后自行消失，要么在停止服用后立即消失。
需要注意的是，患有肝、肾相关疾病，以及风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮或其他自身免疫性疾病的患者，应当慎用褪黑素。哺乳期妇女应避免使用褪黑素，因为目前已有研究证实褪黑素可以经乳汁排出，有引起婴儿嗜睡的可能。此外，孕妇也应避免使用褪黑素。
服用褪黑素期间，需要警惕褪黑素与药物及食物间的相互作用。褪黑素在体内主要经细胞色素酶P450 CYP1A2代谢为6-羟基褪黑素，最终经肾脏排出，因此，由该酶代谢的药物或者食物均会影响褪黑素的体内代谢。此外，抗抑郁药（如氟伏沙明或丙咪嗪）、雌激素、西咪替丁、卡马西平等均可能与褪黑素发生相互作用，改变药效，并容易诱发不良反应，应该谨慎合用。烟与酒也会影响褪黑素的助眠作用，所以在使用褪黑素期间应当避免饮酒与抽烟。
综上所述，如果是用于改善由于褪黑素缺乏（如大部分老年失眠患者）或是生物钟紊乱引起的睡眠问题，褪黑素效果较好。但如果睡不着的根源是焦虑、忧思、抑郁等，褪黑素则很难起到助眠效果。适量服用褪黑素类产品不会损害人体健康，但仅仅依靠褪黑素来解决复杂的失眠问题并非良策，应当积极寻找引起睡眠障碍的原因。还需要注意的是，短期服用外源性褪黑素效果较好，但长期服用是否安全尚不明确，因而不建议长期服用含有褪黑素的产品，“短时间、小剂量”服用才最为适宜。
延伸阅读
切断失眠的恶性循环——刺激控制疗法
刺激控制疗法是治疗失眠最有效的方法之一，主要适用于严重入睡困难的慢性失眠患者。制约学习是该疗法的原理，其目的是通过加强或重建睡眠和刺激条件之间的联系，使睡眠相关刺激（包括床、卧室的物品等）能够与良好睡眠联结。例如，对普通人而言，进入卧室躺到床上盖上被子，就会联结到放松、舒适与入睡，反射性地引起睡眠；但是对失眠者而言，这些刺激行为则会联想到焦虑、担心与清醒，导致上床或进卧室会反射性地毫无睡意，甚至彻夜难眠。刺激控制疗法就是要帮助失眠者除去诱发这种条件反射的刺激，阻断其恶性循环，重新建立睡眠情境与睡眠的联结。
切断恶性循环的具体做法如下：
● 避免过早上床，只有在睡意来临时才上床。
● 专心睡觉，不在床上做与睡眠无关的事情。
● 若卧床15～20分钟仍无法入睡，应立即起身离开床铺，甚至离开卧室，做些静态活动，直到睡意来袭再重新回到床上。倘若还不能入睡，可重复上述活动几次，目的就是为了终止“床—失眠”联结的恶性循环，建立“床—快速入睡”的良好循环。
● 要固定每天早晨起床的时间，闹钟一响即决然起床，以调整身体适应规律性的睡眠节律。
● 尽量避免白天午睡，若实在疲劳过度，可用短暂瞌睡代替。
（摘编自《睡眠障碍》 中国医药科技出版社出版 赵静波 陈瑜总主编）