□ 韩从音
2018年4月，国家药监部门批准了我国第一个隐球菌抗原检测试剂盒（胶体金免疫层析法）的上市申请，随后又陆续批准3个同类产品。目前，该类产品的适用样本类型有脑脊液和血清，针对脑脊液样本类型的预期用途和临床性能评价要求已经明确，即预期用于隐球菌性脑膜炎的辅助诊断。
上述4个已批准的产品均包含脑脊液样本类型，只有其中一个产品包括血清样本类型，且其预期用途限定在隐球菌性脑膜炎的辅助诊断。关于血清样本类型的其他预期用途和临床试验要求仍需进一步明确。本文将隐球菌荚膜多糖抗原检测试剂血清样本临床性能评价情况进行简要介绍。
通过荚膜多糖确定血清型特异性
隐球菌病是一种由隐球菌感染引起的深部真菌病，可累及全身多个系统。隐球菌属内，对人致病的最主要病原菌是新生隐球菌和格特隐球菌，按血清学分为A、B、C、D和AD型5个型。
上述两种隐球菌的无性繁殖体均为无菌丝的单芽孢酵母菌，在体外为无荚膜或仅有小荚膜，进入人体内后很快形成厚荚膜。有荚膜的隐球菌菌体直径明显增加，致病力明显增强。隐球菌荚膜的主要成分荚膜多糖是确定血清型特异性的抗原基础，并与其毒力、致病性及免疫性密切相关。
隐球菌是一种机会感染性真菌，既可侵犯免疫力低下及免疫缺陷人群，也可侵犯免疫功能正常者；可以感染人体的任何组织和脏器，最常见的感染部位是中枢神经系统，其次是肺部和皮肤。
预期用于隐球菌病的辅助诊断
我国对隐球菌荚膜多糖抗原检测试剂的预期用途内容有明确规定，预期用途主要包括产品的预期使用人群、适用样本类型、检测意义和对临床的指导作用等。
结合隐球菌荚膜多糖抗原血清样本类型检测的临床意义，将相关检测产品预期用途限定为用于隐球菌病（包括肺、中枢神经系统或皮肤等各部位隐球菌感染）的辅助诊断。因此，申请人在申报该类产品血清样本类型时，预期用途需统一规范，同时在临床验证时结合该预期用途进行临床试验的设计。
对比临床参考标准方法进行临床试验
根据血清样本类型的临床预期用途，隐球菌荚膜多糖抗原检测试剂产品在临床试验设计时，应纳入各部位（肺、中枢神经系统、皮肤等）疑似隐球菌病患者进行临床试验，其中应尽量涵盖各部位隐球菌病确诊患者，包括免疫功能正常人群和免疫功能低下人群。因我国尚无该预期用途的产品上市，因此申请人申报该产品可通过与临床参考标准方法对比进行临床试验。
结合临床各部位实际发病和确诊情况，在对血清样本类型进行验证时，隐球菌性脑膜炎样本量应能达到统计学的要求，肺隐球菌病患者样本量应至少达到30例，其他部位隐球菌病患者样本量应适量纳入。隐球菌性脑膜炎样本量估算过程中，可采用单组目标值法样本量公式估算最低样本量，建议评价指标的灵敏度特异度（P0）大于95%，达到临床可接受标准。
隐球菌荚膜多糖抗原检测试剂血清样本类型在临床应用中，仅根据该结果阳性无法判定感染的部位，因此血清样本类型临床预期用途为辅助诊断隐球菌病。目前，美国和欧盟已经批准了血清样本类型用于该预期用途的适应症，我国临床上对于该适应症存在明确的需求，因此对此进行探讨和规范有助于申请人对于该适应症临床试验的开展，能够让审评工作更好适应临床需求。
（作者单位：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心）