□ 夏旭东
新修订《药品管理法》（以下简称新法）明确国家建立药物警戒制度，这标志着在我国建立药物警戒制度成为法律意志。《药物警戒质量管理规范》（以下简称《规范》）是《药品管理法》修订后首个关于药物警戒的配套文件，是专门用于规范药品上市许可持有人（以下简称持有人）和获准开展药物临床试验的药品注册申请人开展药物警戒活动的规范性文件。《规范》第五章“风险识别与评估”和第六章“风险控制”是专门针对安全性风险设置的章节，为持有人开展基于药品安全性特征的药物警戒活动指明了路径，是药品风险管理理念在药物警戒领域的具体实践。
信号检测
《规范》首次提出了“信号检测”概念。信号检测是风险识别的重要手段，持有人通过主动收集临床使用、临床研究、市场项目、学术文献及持有人相关网站或论坛涉及的疑似药品不良反应信息后，应当及时开展信号检测，以发现新的药品安全风险。信号检测是药品安全风险识别与评估的基础，其工作质量的高低，直接关系后续风险评估和风险控制的成效。
《规范》“信号检测”一节原则性规定了检测的频率、方法和相关要求等，为持有人开展药物警戒工作提供了依据。其中，第五十六条指出，信号检测方法可以是个例药品不良反应报告审阅、病例系列评价、病例报告汇总分析等人工检测方法，也可以是数据挖掘等计算机辅助检测方法。
信号检测工作通常涵盖初始信号检测、信号验证、信号分析、优先次序确定等诸多步骤，对相关人员的专业素质及计算机数据库功能要求较高，是整个药物警戒活动中难度较高的环节之一。对持有人而言，要做好此项工作，需配备经验丰富的临床医学、药学、流行病学等专门人才，遵循信号检测的基本原则和方法，结合产品特性制定科学合理的信号检测策略。对于不具备信号检测能力的持有人，可以委托第三方机构开展，但相应法律责任由持有人承担。
风险评估
《规范》明确，药物警戒活动是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动。由此可见，评估在药物警戒活动中占有重要地位。对于通过信号检测等手段发现和识别的新的药品安全风险，必须进行风险评估，只有对风险的特征、类型、严重程度、可控性、影响因素等进行综合分析评价，才能为后期的药物警戒计划制定及风险控制决策提供科学依据。
风险评估过程对持有人提出了较高要求。对于各种来源的信息，持有人应考虑不同来源信息的优势和局限性，并评估其在总体风险评估中的权重及贡献度。此外，风险评估还应当考虑药品的获益情况，涉及有效性方面资料的收集获取等。因此，对一个风险信号进行评估，往往需要专业性强且经验丰富的团队协作开展。持有人必须学会借助外部力量，如召集外部专家帮助其对风险信号进行决策和分析。
中药、民族药的大多数品种没有上市前研究数据，说明书中的安全项内容缺失。对于这类药品的风险评估，《规范》要求持有人应当根据中医药、民族医药相关理论，分析处方特点、临床使用、患者机体等影响因素。
药品上市后安全性研究
新法第七十七条规定，持有人应当制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。《规范》将药品上市后安全性研究单独设节，是对新法相关条款的细化。该节内容明确了药品上市后安全性研究的定义，即以识别、定性或定量描述药品安全风险，研究药品安全性特征，以及评估风险控制措施实施效果为目的的研究。此外，还对药品上市后安全性研究的范围、类型、目的和方法等予以明确，为持有人开展研究工作提供依据。
持有人开展药品上市后安全性研究应重点考虑两方面因素：一方面是要有明确的研究目的，包括量化并分析潜在的或已识别的风险及其影响因素、评估药品在安全信息有限或缺失人群中使用的安全性等；另一方面是要结合研究目的制定科学合理的研究方案。由于药品上市后安全性研究一般是非干预性研究，更易带入各种混杂因素，所以持有人在制定研究方案时，除参考较为成熟的流行病学方法外，还应考虑信息网络、大数据、人工智能等技术在安全性研究中的运用。
风险控制措施
《规范》明确了药品风险控制措施，包括常规风险控制措施、特殊风险控制措施及需要紧急控制情形的控制措施。常规风险控制措施包括修订药品说明书、标签、包装等。特殊风险控制措施包括开展医务人员和患者的沟通和教育、药品使用环节的限制等。需要紧急控制的，可采取暂停药品生产、销售及召回产品等措施。当评估认为药品风险大于获益的，持有人应当主动申请注销药品注册证书。
此外，《规范》还首次提出了“药品不良反应聚集性事件”的概念，并对聚集性事件的调查、处置提出明确要求。药品不良反应聚集性事件与《药品不良反应报告和监测管理办法》中药品群体不良事件相比，其关注视角从患者的生命安全损害前移至临床表现相似的疑似不良反应，临床用药风险的触发及预警水平更加敏感和精确，有利于风险的及时发现和处置，体现了以人民健康为中心的理念。
欧盟GVP“风险最小化措施”的定义为：为了预防或减少用药后发生的不良反应、减轻对患者的严重影响所采取的干预措施。《规范》在充分借鉴此定义基础上提出适合我国现状的风险控制措施。随着《规范》的正式实施，持有人需要抛弃只重视生产、销售及上市前研究环节，不重视上市后风险控制环节的观念。特别是对于创新药品，持有人应紧绷安全之弦，积极做好药品上市后风险识别、评估、控制等一系列工作。
风险沟通
《规范》提出了风险沟通的理念，明确了“致医务人员函”和“患者安全用药提示”的新沟通方式，并结合我国国情规范了风险沟通的对象、原则、方式和内容等。在欧盟等国家和地区，这两种沟通方式需要经过监管部门审查，但在我国药品监管部门无相关审批权限，因此不要求监管部门或监测机构对持有人的沟通内容进行审核或备案。同时，为防范本条内容可能带来的其他次生风险，《规范》明确了沟通工作应当符合相关法律法规要求，不得包含任何广告或产品推广性质的内容。
《规范》明确，持有人可以通过发送致医务人员的函、患者安全用药提示以及发布公告、召开发布会等形式向医务人员、患者、公众传递药品安全性信息，沟通药品风险。这对于国内持有人来说，是一种新的工作模式，需要在实践中不断探索合适的可操作路径。此外，《规范》已列明应当紧急开展沟通工作的风险类型：不能及时更新说明书且需要紧急告知医务人员和患者的安全风险、无法通过修订说明书纠正不合理用药行为且可能导致严重后果的风险、其他可能对患者或公众健康造成重大影响的风险。
药物警戒计划
作为围绕药品安全性开展相关活动的专属名词，《规范》使用“药物警戒计划”一词，这与ICH相关指导原则保持一致。新法、新修订《药品生产监督管理办法》均已明确规定持有人应当制定药品上市后风险管理计划，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证。《规范》为做好与上位法的有机衔接，进一步明确药物警戒计划是药品上市后风险管理计划的一部分，并将其定位为对药品安全性的持续管理。
《规范》明确了药物警戒计划是描述上市后药品安全性特征以及如何管理药品安全风险的书面文件，并规定了药物警戒计划制定的情形、内容及审核要求等。持有人应当根据风险评估的结果，对发现存在重要风险的已上市药品，制定并实施药物警戒计划，并根据风险认知的变化及时更新。换言之，《规范》要求持有人制定药物警戒计划的情形主要是针对存在重要风险的药品，而非所有的药品。
（作者单位：河南省药品评价中心）