□ 付彩群
OOS（out of specification）是处理分析结果偏差中的概念，是指超出质量标准的实验结果。质量标准包括注册标准及企业内控标准。
2010年版《药品生产质量管理规范》第二百二十四条规定，质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。在GMP检查实践中，笔者发现，药品生产企业在OOS调查方面存在一些比较集中的问题。
一是未对所有产生的OOS进行记录。有的药品生产企业对购进原辅料进行检验时，发现检验结果超出质量标准，但未对该项OOS进行记录，亦未开展实验室调查，而是直接进行退货处理；有的生产企业在某个项目检验过程中产生超标个值，但未对超标个值进行调查和记录，而是采用符合质量标准的平均值。
二是未对产生OOS的根本原因进行充分调查。有企业在调查报告中直接复制OOS描述，并将其作为OOS的产生原因；有企业在进行实验室调查时，频繁出现“可能”一词，所记录OOS的产生原因多为猜测，缺乏相关证据支持；有企业在开展调查后，止步于产生OOS的直接原因，未深入调查其根本原因；有企业将调查重点放在人员方面，而偏离系统性问题，导致无法消除药品质量体系的根本缺陷。
三是未制定有效的预防措施。一些企业在得出OOS调查结果后，往往只局限于制定纠正措施，而忽略预防措施。部分企业实行了完整的CAPA（纠正和预防措施），但也通常局限于重新培训化验员，并未及时对设备等进行改进，以提高设备的耐用性，防止误差再次出现。
笔者认为，规范开展OOS调查应遵循以下要求：
在文件方面，首先，必须建立标准操作规程，明确调查目的、范围、方式、流程及参与者的职责；其次，对OOS调查形成实验室调查报告，记录所有的调查过程和结果，并确保所有的记录均基于事实基础。
在时限方面，一旦出现任何超标的结果，必须立即报告相关责任人，迅速开展实验室调查。同时，根据风险程度不同，确定不同的时限，做到尽快调查、尽快发现原因，以便及时进行纠正和预防。
在调查方面，调查的目的是找到产生OOS的根本原因。其一，必须进行充分的调查。有的调查只发现部分原因就进行复检，结果检验结果仍然不合格；随后又继续开展调查，发现还有其他不合格原因。药品生产企业开展OOS调查时应进行充分调查，避免反复复检，否则检查员会认为企业是为了最终得到合格结果而故意不断进行调查。其二，不能假设原因，必须对原因进行证明，调查得出的原因要符合逻辑。其三，流程和结果要规范，如除按照实验方法和药典规定情形外，所有的重复取样、复检都必须得到相关责任人的批准才可进行；不能把超标的结果和其他结果平均得到一个符合标准的结果；任何超标个值都需要进行调查等。最后，经初步调查确认非实验室原因造成OOS结果，应按照预先确定的程序进行全面调查，确定OOS结果是否为生产过程的偏差或取样等问题导致。调查应该由质量管理部门和其他相关部门负责完成。
调查结束后，应根据OOS调查结果，评估最终产品能否放行。同时，还要基于调查结果执行合适的纠正措施更正错误，并采取合理的预防措施，避免日后产生类似的OOS。
（作者单位：江西省药品检查员中心）