随着体外诊断技术的发展和体外诊断试剂生产企业研发水平的提高，体外诊断试剂临床试验数量日益增多。部分体外诊断试剂申请注册前，需开展临床试验，以进行临床评价。规范开展临床试验，严格控制临床试验质量，是确保体外诊断试剂产品安全有效的基础。
□ 曾田荷 贺宝霞
本文基于对在河南省肿瘤医院收集的32项于2016~2019年完成的体外诊断试剂临床试验项目结题质控结果的研究，对预试验实施、知情同意等体外诊断试剂临床试验质量控制关键点进行探讨。
一、预试验实施
开展预试验的主要目的是让研究者熟悉临床试验待考核试剂的实操和性能，从而有效控制试验误差。对于操作较为复杂的临床试验，预试验可用来确定产品可能的预期用途、适用人群、临床评价指标等，还可对可能导致偏倚的因素进行评价，并有助于减少非预期结果导致临床试验中需要改变关键设计的可能性。为做出科学有效的确证推理，预试验数据不可与临床试验阶段的研究数据合并。
分析本次研究纳入的32项结题质控结果发现，早期部分项目未进行预试验或将预试验部分数据纳入了最终的统计分析；2018年11月，国家药监部门就《体外诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿）》公开征求意见后，预试验工作逐渐规范。
二、知情同意
是否可以免知情同意是体外诊断试剂临床试验开展过程中各相关方面临的普遍问题。《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中规定，以下情形经伦理委员会审查批准后，可以免除签署知情同意书：一是利用可识别身份信息的人体材料或者数据进行研究，已无法找到该受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业利益的；二是生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究的。
本次研究中的32项体外诊断试剂临床试验项目，有27个项目豁免知情同意，5个项目签署知情同意书。河南省肿瘤医院豁免知情同意项目的具体执行方式是，在《患者入院须知》最后一条写明“同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究”，供患者勾选是否同意。患者勾选“同意”并签名，即代表同意机构使用其剩余样本，即泛知情同意。虽然临床试验使用患者剩余样本不会使研究的风险大于最小风险，但泛知情同意的执行会在某种程度上影响受试者的获益。体外诊断试剂通过临床试验获批注册后投入使用，广大患者包括标本来源的受试者都是可能的受益者。因此，研究者可以就受试者因诊疗所需的检测结果，向受试者或主治医生提供该受试者的检测信息，对受试者的诊疗有所助益。如某体外诊断试剂临床试验是检测受试者使用哌拉西林是否有导致溶血的风险，在该试剂盒上市之后可告知临床试验中检测阳性的受试者使用哌拉西林存在的风险。
在本次研究的32项体外诊断试剂临床试验结题质控中，发现较多知情同意方面的问题。执行泛知情同意的临床试验项目常见的问题有：项目实施泛知情同意的时间晚于伦理委员会的批准时间；个别泛知情文件缺失。对于需要签署知情同意书的临床试验项目，常见问题有：在伦理委员会批件中批准签署知情同意书，但实际执行的知情同意方式为泛知情或电话知情；伦理委员会已批准新版本知情同意书，但受试者签署的是旧版本知情同意书；无知情同意过程记录；家属代受试者签名的原始记录中未记录代签原因等。针对此类问题，临床试验机构需在项目启动前加强对研究者的培训，梳理知情同意或泛知情同意的操作流程；对于需要签署知情同意书的项目，机构应进行早期质控，帮助项目组及时发现知情同意签署相关问题并整改。
三、方案入排标准设计及执行
方案中的入排标准与实际执行流程不符、入排要求在临床试验操作过程中未体现、入组样本不符合方案要求的入排标准等，是体外诊断试剂临床试验项目的常见问题。例如，某血液甲基化检测癌症发生的试剂盒需要收集结直肠癌患者血样及结直肠良性肿瘤患者血样。试验方案中，入组标准描述为“结直肠癌或结直肠良性肿瘤”，但实际采集血样时间为受试者体检做肠镜时，此时尚未进行病理检测，无法诊断受试者是否为结直肠癌或结直肠良性肿瘤。该问题属于方案描述性问题，在方案设计时需要考虑实际试验操作流程，如果需要在做肠镜前采集受试者血样，此时受试者肿瘤良恶性诊断未明确，入组标准可以描述为“初诊疑似结直肠癌受试者”。针对此类问题，建议在设计入排标准时，考虑试验的可操作性。
在制定体外诊断试剂临床试验方案时，申办方应该提前熟悉院内实际操作流程，让方案具有可操作性；在方案定稿前，研究者应参与方案的讨论及制定，结合实际操作提出可行性建议；每项入排要求均需要收集原始数据作为佐证，在技术层面不影响体外诊断试剂检测结果的前提下，入组标准尽可能简单，方便执行；预试验实施后，及早做监查及机构质控，若发现方案设计问题，申办方应联合各中心研究者讨论并修正方案。
四、生物样本及试剂盒管理
生物样本管理是体外诊断试剂临床试验的核心环节之一。试剂盒的运输、接收、处理、储存、分发、回收与销毁需要形成闭环管理。
在本次研究的32项临床试验质控中，生物样本方面的常见问题包括：方案要求入组原发肺癌的组织样本，但实际入组了肺转移癌的部分样本等。生物样本必须能在医院信息系统中溯源到受试者的姓名、住院号/门诊就诊号、身份证号、联系地址和联系方式、诊断等关联记录。建议项目组质控员做好生物样本溯源工作，避免后期样本不符合入排标准而被剔除。
试剂盒管理方面的常见问题有：试剂盒盘点记录中的物资交接时间与接收单上的时间不一致；退回申办方数量与接收减去使用试剂盒数量不一致；缺乏试剂盒或样本运输过程中的温度记录；未见新批次试剂盒的质检报告等。针对上述问题，建议申办方制定规范的记录表格；临床试验机构办公室应在项目启动前对所使用表格是否规范及是否符合医院实际操作流程进行核对；指定专人负责样本/试剂盒的保存、分发管理，指定专人填写试剂盒使用、库存等相关记录。
五、伴随诊断试剂肿瘤疗效评价数据收集
伴随诊断试剂用于指导药物临床应用，必须经过药物疗效临床试验的验证。目前，美国FDA仅批准了几个伴随诊断类试剂，如梅里埃公司的BRAF基因突变检测试剂、罗氏和凯杰公司的EGFR基因突变检测试剂、雅培公司的ALK基因重组检测试剂等。越来越多的企业倾向选择“个体化药物-伴随诊断试剂” 联合研发的模式，以提高新药筛选和临床试验效率。
目前，仍有很多基因检测试剂需要回顾性收集检测靶点对应靶向抗癌药的疗效数据。临床试验质控中的常见问题包括：项目组授权非医师或无影像背景的人员进行疗效评价，也未见对相关人员进行肿瘤疗效评估培训的记录；涉及实体瘤疗效评价的临床试验，评估人员疗效评价未采用RESI ST评估标准，而是仅参考医院信息系统中原始病例中的描述，疗效评价欠准确。比如，病例中描述患者病情稳定，评估人员即记录为“SD（Stabl e Disease，疾病稳定）”，而实际上患者病灶大小的测量已达到了“PR（Par t i al Response，部分缓解）”。对于需要收集伴随诊断信息的体外诊断试剂临床试验项目，建议授权有临床或影像学专业背景的人员来进行疗效评估，以保证收集的数据准确可靠。
六、临床试验记录与报告
临床试验记录与报告涉及试验数据真实性问题，因此，对临床试验记录及分中心小结报告进行结题质控需要特别注意以下几点：从病例筛选入选表及病例鉴认代码表中筛选、入选和完成的例数是否与分中心小结表及实际临床试验例数一致；检测报告或试验结果中的数据是否与所用仪器等设备或系统中的数据一致；分中心小结表中的结果数据是否能在检测报告或结果中的数据全部溯源。本次研究的32项临床试验质控发现，部分临床试验记录与报告存在问题，如某项目筛选335例标本，其中2例筛选失败，但筛选入选表记录筛选成功335例，完成受试者编码目录记录完成335例；某项目数据结果汇总表中存在5例检测组与对照组试验结果不一致，但分中心小结表中仅有3例不一致。
此外，体外诊断试剂临床试验记录应注意对受试者隐私的保护，除受试者鉴认代码表能够体现受试者姓名、住院号等相关信息外，其他文件应尽可能隐藏能够识别该受试者的相关信息。
体外诊断试剂临床试验的法规依据、临床试验设计、临床试验周期、样本来源等，与医疗器械/药物临床试验有较多差异，体外诊断试剂临床试验的实施经验也尚不成熟。近年来，国家药监部门已出台部分体外诊断试剂的注册技术审查指导原则，对临床试验方案的设计和实施有明确的指导意义。随着更多更加细化的指导原则和共识的发布，体外诊断试剂临床试验将越来越规范，体外诊断试剂行业将进一步健康快速发展。
（本文摘编自《中国药事》2020年11月 第34卷 第11期）