□ 张昊
今年1月，国家药品监督管理局发布《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《办法》）。《办法》是我国首个专门针对药品上市后变更管理设立的规范性文件，充分贯彻新修订《药品管理法》提出的风险管理、全程管控药品管理原则，与新修订《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》变更条款有效衔接，融入变更风险评估决策科学监管理念，明晰药品上市后变更分类管理要求及申报路径，强调药品上市许可持有人（MAH）在药品上市后变更管理中的责任和义务，切实推进MAH制度全面实施，推动药品生产能力优化配置，促进市场要素自由流动。
科学监管——开展药品上市后变更风险评估与决策
美国、欧盟对药品生产变更采取分级管理模式，并根据不同的风险等级制定相应的监管措施，如对高风险变更事项进行强监管，对低风险变更事项进行弱监管。国际人用药品注册技术协调会（ICH）Q12指南也明确了药品全生命周期的变更分类和管理体系。由此可见，药品上市后变更风险评估与分级管理是国际社会的普遍做法。
在我国，2019年12月1日起正式施行的新修订《药品管理法》已经明确对药品上市后生产变更实行分类管理。《办法》的出台进一步细化了药品生产变更分类管理规定，一方面要求MAH评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响的风险程度；另一方面要求MAH结合产品特点，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别。基于风险评估的药品上市后变更分类管理，充分体现了药品科学监管理念。这种管理方式既有利于合理分配监管资源，提高监管效率，又有利于促进药品生产企业树立风险管理意识，科学评估药品上市后变更风险并进行分级，有效减少企业开展变更的投入。
加强监督——改变企业擅自进行生产变更的观念
《办法》再次明确MAH承担药品全生命周期管理义务，并进一步规范药品上市后变更分类和路径，有效填补了药品上市后变更相关法律法规和程序存在的漏洞。
2007年版《药品注册管理办法》要求，药品生产企业对影响药品质量的生产工艺变更须报药品监管部门审核批准。在此办法的规制下，大部分企业会选择根据药品质量标准判定变更是否影响药品质量，通常认为只要变更后药品符合质量标准，就可以证明变更没有影响药品质量，企业开展生产变更就不用经药品监管部门审核批准。
而《办法》加强了对生产变更的监督管理，明确开展生产设备、原辅料及包材来源和种类、生产环节技术参数、质量标准等生产过程变更，MAH要进行风险评估，并确定变更管理类别，经批准、备案后实施或在年度报告中报告。同时，要求省级药品监管部门对MAH变更控制体系进行监督检查，对变更研究和验证结果不足以证明变更科学、合理、风险可控或者变更管理类别不当的，责令MAH改正并按照变更程序提出补充申请、备案或者报告。
优化流程——鼓励MAH开展变更，提升药品质量
受制药水平提升、药品标准改变等多重因素影响，当前国内外制药企业普遍面临生产工艺改进、场所改变等变更需求。
《办法》提出的一系列便捷、可操作性强的变更管理方式，为MAH开展变更申报及实施提供了便利。具体措施包括：一是设立变更执行过渡期，MAH提出补充申请时可设立实施时间，实施时间原则上最长不得超过自变更获批之日起6个月；二是明确国家药监局建立变更申报系统，对备案类变更、年度报告类变更实行全程网上办理，方便企业提出申请。
变更沟通——搭建MAH与监管机构的沟通路径
为解决MAH在评估和必要验证的基础上无法确定变更类别等问题，《办法》提出MAH与药品监管机构建立沟通机制。MAH在充分研究、评估和必要验证的基础上就变更类别与省级药品监管部门沟通，省级药品监管部门应在20日内作出书面答复。
《办法》发布后，浙江省药监局、上海市药监局于今年1月先后印发了本地区关于药品上市后变更管理类别沟通交流有关事项的通告等药品上市后管理沟通交流细则，明确了药品上市后变更管理类别沟通情形、沟通形式、结果反馈以及相关要求等。其中上海市药监局要求企业在沟通交流申请资料中提供产品特点概述、持有人内部变更分类原则、变更管理工作程序、变更风险管理标准、自评估情况、变更研究汇总数据和结果等内容。
档案管理——实现变更信息互联、互通、共享
在我国医药产业升级、MAH变更全面开启的背景下，药品上市后变更会逐渐增多，由此可能会引发变更信息互通障碍、更新不及时等问题，从而导致药品上市后监管低效。
新修订《药品注册管理办法》第一百零六条规定，信息中心负责建立药品品种档案，对药品实行编码管理，汇集药品注册申报、临床试验期间安全性相关报告、审评、核查、检验、审批以及药品上市后变更的审批、备案、报告等信息，并持续更新。《办法》也相应地设立了变更审批、备案信息的档案管理条款，要求药品监管部门将药品上市后变更的批准和备案情况及时纳入药品品种档案。加强药品上市后变更信息管理的目的是形成统一权威的数据资源库，确保各级药品监管机构、不同监管部门之间，及时、准确掌握企业生产信息，实现信息共享。
开启MAH变更——明确持有人变更要求
新修订《药品管理法》提出，国家对药品管理实行MAH制度，并规定经国务院药品监督管理部门批准，MAH可以转让药品上市许可。新修订《药品注册管理办法》第七十八条明确，药品生产过程中的重大变更；药品说明书中涉及有效性内容以及增加安全性风险的其他内容的变更；持有人转让药品上市许可；国家药品监督管理局规定需要审批的其他变更，持有人应当以补充申请方式申报，经批准后实施。
《办法》在上述法律法规的基础上进一步细化了MAH变更具体要求，即申请变更境内生产药品的持有人，受让方应当在取得相应生产范围的《药品生产许可证》后，统一向国家药监局药审中心提出补充申请；开展持有人名称、生产企业名称、生产地址名称等变更，应当完成《药品生产许可证》相应事项变更后，向所在地省级药品监管部门就药品批准证明文件相应管理信息变更进行备案。
简化场地变更——配合MAH制度落地实施
MAH制度激发了我国医药市场活力，有效推进药品生产要素充分流动，资源合理配置，也加速了药品上市许可和生产许可分离，使得企业可以轻资产化掌握核心技术。
在此背景下，越来越多的医药企业将自身低效的生产改为委托生产，实现生产能力优化配置。然而，原药品注册法规对于生产场地的变更管控较严，要求变更药品生产场地须由申请人向省级药品监管机构分别提出变更《药品生产许可证》和药品注册批准证明文件申请，这导致企业申请变更流程复杂、审批周期较长。《办法》对生产场地变更管理进行了调整，将生产场地变更申请改为仅向省级药品监管机构提出《药品生产许可证》变更申请，简化了申报与审批程序，提高了生产场地变更效率，助力MAH委托生产顺利开展。
（作者系中国药品监督管理研究会药品治理体系研究专委会委员）