□ 解怡
遗传代谢病是指维持机体正常代谢所必需的酶类、受体和载体等蛋白质缺陷，导致机体生化反应和代谢异常，从而引起一系列临床表现，包括神经系统损害、代谢紊乱、相关器官功能异常、生长迟缓等。遗传代谢病属于罕见性疾病，不同疾病发病率在几千分之一到几千万分之一不等，我国每年约有数万例遗传代谢疾病患儿出生，带来严重的家庭和社会负担。
遗传代谢疾病的早期诊断和治疗非常重要，在未发病阶段对疾病进行确诊并采取积极有效的治疗，可使大部分患者避免死亡或伤残。现阶段，许多发达国家和地区已建立了新生儿筛查疾病数据库，为遗传代谢疾病的临床诊断提供有利条件。
目前，新生儿遗传代谢疾病检测试剂已成为申报热点。我国已经发布一系列法规和文件来规范相关行业的发展，包括《新生儿疾病筛查管理办法》《新生儿疾病筛查技术规范》《新生儿疾病串联质谱筛查技术专家共识》，以及多个遗传代谢病相关的指南和共识。鉴于该类产品性能分析和临床研究的复杂性，如何全面、科学地评价产品的安全有效性，尤其是如何对新型遗传代谢病检测试剂进行系统性评价，是技术审评工作面临的挑战。
新生儿遗传代谢疾病检测试剂通常利用串联质谱技术检测氨基酸、肉碱（包括游离肉碱和酰基肉碱）和琥珀酰丙酮在血液中的含量，初步提示某种遗传代谢病的患病可能。该类产品的预期用途一般包括新生儿群体，临床风险较高。
由于新生儿遗传代谢疾病检测试剂的方法学原理较为特殊，同时在性能评价中也有其独特性，因此，技术审评需重点把握以下四大要点：
预期用途
与传统试剂不同，新生儿遗传代谢疾病检测试剂的待测物非常多，临床可检测疾病种类繁多，因此应明确所有待测分析物名称和经临床验证的遗传代谢病的名称。目前，我国新版《新生儿疾病筛查技术规范》正在修订中，根据该文件编写组提供的数据，高苯丙氨酸血症、甲基丙二酸血症、原发性肉碱缺乏症等几种遗传代谢病较为常见。
产品分析性能评价
新生儿遗传代谢疾病检测试剂的方法学原理一般为质谱分析法或者液质串联分析法等，分析方法的准确度、灵敏度均较高。由于检测物质在血液中本身就存在，要获得低浓度（检测限浓度）的样本非常困难，所以其性能研究方法较常规方法也有不同。2019年发布的最新版《新生儿疾病串联质谱筛查技术专家共识》更新了分析性能指标要求。
一般来说，企业参考品应与待测样本类型一致，这样可避免基质效应和干扰。但新生儿遗传代谢疾病检测试剂较为特殊，采用实际待测样本制备参考品存在一定困难。如何建立科学、合理的企业参考品，是前期研发工作面临的主要问题之一。同样，在确定检测限值时，也应考察其相应的模拟方法是否科学、合理。在线性范围的建立研究过程中，应分析多个（至少9~11个）浓度水平，并且每个浓度重复检测多次，通过评价一定范围内的线性关系及准确度建立该产品的线性范围。这些特殊点，在产品技术审评过程中应予以关注。
cut-off值
新生儿遗传代谢疾病检测试剂的临床预期用途一般为筛查，且遗传代谢病属于罕见病，阳性样本较少，因此，研究其cut-off值时，应尽量获取足够大的样本量。若样本量不足，可能会使cut-off值偏离，导致临床假阴/阳性率过高。
临床评价
临床试验应尽量模拟临床真实的应用环境，所以要采用前瞻性试验设计，以考核试剂与临床诊断结果进行比较研究的方法，评价考核试剂的临床诊断性能相关指标，从而证明产品临床性能是否能满足预期用途要求。
由于遗传代谢病一般属于罕见病，新生儿遗传代谢疾病检测试剂可根据产品风险受益、产品预期临床应用情况、上市前研究等因素，附条件批准上市。具体情况可参见《用于罕见病防治医疗器械注册审查指导原则》的相关要求。
（作者单位：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心）