□ 苏敏实 万帮喜 曹烨
药物警戒的核心工作内容是对药物进行风险管理。目前我国针对上市后药品的风险管理已有明确要求，《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》指出，药品上市许可持有人应“持续开展药品风险获益评估”，但对于上市前药品在临床试验中的风险管理还没有明确规定。2003版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）仅强调了申办者对严重不良事件的上报和沟通义务，导致部分申办者仅关注严重不良事件的上报时限和上报部门等操作层面问题，而对及早发现安全信号（如对收集到的安全性信息及时分析与评估）、及时确认试验药物风险等缺乏足够的认识。
为解决以上问题，新版GCP要求申办者建立临床试验质量管理体系，优化安全性信息报告流程。这给申办者的药物警戒体系建设与药物警戒活动的具体执行（如收集评价药物安全信息）等工作带来新的挑战。
提高试验期间药物安全评估能力
新版GCP第四十七条明确：“申办者负责药物试验期间试验用药品的安全性评估。申办者应当将临床试验中发现的可能影响受试者安全、可能影响临床试验实施、可能改变伦理委员会同意意见的问题，及时通知研究者和临床试验机构、药品监督管理部门。”
针对临床试验中药品的安全性评估，笔者认为包含两层含义：一是对收集到的个例安全性报告做出事件层级的严重性、相关性和预期性判断；二是整体关注试验药物在临床前、临床试验中获得的数据，以及同类产品公开数据，及早发现并评估安全性信号，确认有无新的药物不良反应和重要风险。这不仅是新版GCP的要求，同时也是更新研究者手册和撰写药物研发期间安全性更新报告的重要技术依据。
同时，对于阳性对照药的安全性评估也需重点关注。虽然在操作过程中申办者很难根据现有的信息对阳性对照药作出全面的安全性评估，但应关注阳性对照药相关的安全警示和说明书变化，如果有安全性信息的重大变更，应按法规要求与相关方及时沟通。
目前，不同规模的申办者根据药品的不同开发阶段，可能选择自己搭建完整的药物警戒体系，也可能将上述工作内容全部或部分外包给药物警戒服务供应商，以完成全部安全性信息的收集分析和医学评估工作。无论选择哪种形式，申办者都需要进一步关注自己或供应商安全性信号的管理及医学评估能力，配备相应的人员，完善临床试验中安全性信号发现和后续的风险管理流程，改变目前可能存在的“重严重不良事件报告，轻整体安全性评估”“重合规、轻警戒”的现象，以满足新版GCP相关要求。
增强试验期间药物安全风险防控意识
临床试验方案设计阶段，申办者应当按照新版GCP第四十三条规定，在拟定临床试验方案时，确保有足够的安全性和有效性数据支持方案设计。在临床试验执行过程中，按照新版GCP第三十六条规定，建立独立的数据监查委员会，以定期评价临床试验的进展情况，包括安全性数据和重要的有效性终点数据，持续关注安全性风险。在临床试验全程中，按照新版GCP第三十七条规定，向研究者和临床试验机构提供试验方案和最新的研究者手册。这就要求申办者定期对安全性信息进行分析总结，及时更新研究者手册中安全性信息相关章节。
针对风险评估结论，有效的信息沟通是风险防控的重要措施。临床试验过程中，有关安全性信息的报告和沟通涉及多个细节，而这些细节在方案中往往不能详细阐述。申办者可以准备一份“安全监测计划”，将临床试验中个例安全性报告处理及递交流程，向研究者反馈“可疑且非预期严重不良反应”和研究期间安全性更新报告（DSUR）等流程作详细说明，提高安全信息沟通效率。
细化个例安全性数据处理全流程
新版GCP不仅会影响申办者建立药物警戒体系的策略，对需要关注的安全性数据范围、医学评价的关注与重视及报告的递交等众多操作细节都将产生重大影响。
安全性数据关注范围扩大至AESI 2003版GCP仅要求研究者向申办者报告严重不良事件，新版GCP第二十六条在此基础上增加了研究者应当按照试验方案的要求和时限向申办者报告对安全性评价重要的不良事件和实验室异常值等要求。这与ICHE2F中特别关注的不良事件定义呼应。按照ICHE2F定义，特别关注的不良事件（严重或非严重，AESI），是指一类对申办者的产品或研究项目特有的、在科学和医学上关注的事件。针对AESI应采取持续性监测，并在研究者和申办者之间建立快速沟通机制。
既往一些方案对AESI的定义作出明确界定，要求研究者如果发现方案规定的特别关注的不良事件（即使事件性质为非严重），也要按照严重不良事件报告时限，在研究者获知24小时内报告给申办者。但由于没有法规依据，在执行层面，一些研究者对这种快速报告要求不理解。新版GCP则对研究者提出了明确要求，为申办者更全面迅速地监测临床试验中的安全性信息创造了便利条件。当然，申办者也需要对产品的安全特性有更深入的了解，在方案设计阶段明确是否有需要特别关注的不良事件及相应的事件定义。
统一报告内容 新版GCP不再要求研究者向药监部门和卫生健康主管部门报告严重不良事件，也就是说，研究者无需再使用国家统一的严重不良事件报告表。在过去的实际操作过程中，报告表的格式化信息部分，如严重性、因果关系判断方面会出现和方案不一致的情况，从而造成EDC系统和药物警戒数据库数据不一致。新版GCP施行后，如果申办者不能够实现EDC系统向药物警戒数据库电子直报严重不良事件，申办者就需要自行设计严重不良事件报告表格，并提供给研究者使用。
重视医学评价 新版GCP明确要求申办者对个例安全性报告的严重性、相关性和预期性三方面作出判断。在个例安全性报告处理过程中，只要符合严重不良事件的六条标准之一，就会被判定为严重不良事件。因此，安全性报告严重性的判断标准通常是明确的。但由于现在的研究者手册中通常缺少明确的预期性判定章节，可能导致即使在申办者内部，不同医学评估人员对事件预期性判断也不一致。建议申办者在研究者手册中建立预期的严重不良反应列表，如果个例报告中的事件出现在列表内，则判定为预期，而列表以外的事件均判定为非预期，以加强组织内部个例安全性报告评估的一致性。
个例安全性报告的递交 根据新版GCP第四十八条要求，申办者需要向研究者、临床试验机构、伦理委员会、药监部门和卫生健康主管部门报告“可疑且非预期的严重不良反应”。这将杜绝管理部门之间收悉的安全性信息不一致的现象。
个例安全性报告向研究者分发 按照国家药监局药品审评中心发布的《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答（1.0版）》，对于盲法试验，申办者将向药品监管部门报告个例揭盲后确认为使用试验药物的病例，而向研究者、临床试验机构和伦理委员会报告的是揭盲前符合可疑且非预期的严重不良反应的病例。即研究者会收到包含来自试验药物组、阳性对照药组和安慰剂组的所有病例，这样可以避免将盲底信息透露给研究者。
DSUR报告向研究者分发 另一个可能包含盲底信息的文件是DSUR。新版GCP要求申办者将DSUR有关信息通报给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会。针对这种情况，I CHE2F的建议是，如果国家或地区的法律法规要求向伦理委员会/机构审查委员会递交试验药物的年度安全性报告，可以使用DSUR的执行概要，并按相应要求补充递交“严重不良反应行列表”。需要注意的是，在针对药监部门递交的“行列表”中，可疑药品一栏应是破盲后的试验用药品信息，而针对研究者生成“严重不良反应行列表”时，应隐去盲底信息。
新版GCP对申办者有关临床试验中安全性信息管理的要求清晰明确，为申办者对受试者的保护提出了根本遵循。面对安全特性尚未尽知的试验药物，申办者在药物警戒体系的策略和执行层面都应进一步提高及早发现安全信号和及时采取风险管控的能力。