革新理念 确保生物相容

□  邢丽娜 赵鹏

良好的生物相容性是医疗器械临床安全有效应用的先决条件。对医疗器械进行生物学评价，确定医疗器械材料与人体接触的潜在毒性及其引发不良生物学反应的风险水平，是对医疗器械进行受益/风险评估的基础。生物学评价是医疗器械（尤其是无源医疗器械）研发及注册技术审评过程中评价产品安全性、有效性的重要因素。

我国生物学评价体系待突破

目前，我国医疗器械生物学评价工作主要存在以下问题。

基于风险评定的理念未在企业中普及

生物学评价不是试验的集合，也不是简单的合格与否，生物学评价应贯穿于整个研发过程，而不是等产品定型后再考虑。

自GB/T16886系列标准执行以来,我国医疗器械生物学评价基本是以依据标准进行试验的方式进行。由于国内生产企业大都没有生物学试验的能力，往往是生产出终产品才开始考虑生物学评价。因此，很多生产企业并没有形成基于风险评定的生物学评价理念，生物学评价亦未被真正纳入到风险管理过程中。

生物学评价较依赖于试验

生物学试验是生物学评价的一种方式，但并非唯一方式。

利用物理化学表征、毒理学评价、临床应用史等信息也可完成对医疗器械的生物学风险评估，但很少有企业这么做。主要原因在于企业不熟悉如何科学运用这些信息进行生物学评价，国内检测机构可沥滤物定性定量分析、毒理学评价仍处于初步探索阶段，而委托国外检测机构进行相关分析成本较高。目前，我国医疗器械生物学评价大多采用对标准规定的项目进行生物学试验的方法。

国际标准转化相对滞后

我国生物学评价标准（GB/T 16886系列标准）由国际标准化组织发布的ISO10993系列标准等同转化而来。由于标准的转化从立项到发布实施需要经历长时间的过程，因此，相比于国外相关标准，我国同类标准相对滞后。

传统生物学评价方式存在局限性

随着使用新材料、新技术、新工艺的创新医疗器械不断涌现，现行标准中的常规生物学试验方法已不能充分满足对创新产品进行全面、科学生物学评价的需求，尤其对于需长期植入的医疗器械，以及由具有组织诱导性生物材料制成的医疗器械，其潜在的生物安全风险（如慢性毒性、致癌性、生殖毒性）需要更充分地评估。

生物学试验报告需进一步规范

虽然国内外各生物学试验机构均遵循ISO10993或GB/T16886标准进行试验，但不同的试验机构对于标准细节的理解不一致，尤其是不同产品如何进行样品制备、剂量选择、对照设置等，标准仅有大体原则，缺乏对具体操作的指导，需要制定技术指南性文件对上述问题进一步细化。另外，由于各试验机构管理模式不同，不同试验机构出具的试验报告内容格式各异，需制定相应的规范统一报告的内容、格式等。

国际生物学评价不断革新

美国FDA于2016年发布了新的关于如何使用ISO10993的指导原则以代替1995年发布的版本，新指导原则纳入一些新内容，包括如何使用基于风险分析的方法来确定某医疗器械是否需要进行生物学试验、对化学表征方法的建议以及关于亚微米或纳米材料、原位聚合材料和可吸收材料生物学评价的特殊考虑等。

2017年，FDA将“医疗器械生物相容性和生物风险评估的现代化”列为其监管科学十大优先项目的第二项，旨在进一步研究化学表征、计算机建模、风险评估等，使医疗器械生物相容性相关监管更加科学化，同时降低患者医疗成本。

2018年，国际标准化组织发布标准ISO10993-1:2018《医疗器械生物学评价第一部分：风险管理过程中的评价与试验》以替代ISO10993-1:2009。ISO10993-1:2018参考了FDA于2016年发布的ISO10993指导原则的部分内容，增加了利用物理或化学表征、临床应用史等已有信息进行生物学风险评估等内容，评价项目要求也整体向FDA靠近，如对长期植入式医疗器械增加慢性毒性、致癌性等生物学评价项目要求。

建立适合我国的生物学评价体系

根据我国医疗器械生物学评价现状与存在的问题以及国际生物学评价发展趋势，建议建立适合我国的生物学评价体系，从而促进我国医疗器械产业的发展。

建立生物学评价指导原则

为促使行业在理解和使用标准、把握试验设计细节、规范试验报告、减少对生物学试验的依赖等方面达成共识，笔者认为有必要研究制定适合我国的医疗器械生物学评价指导原则，切实推进我国生物学评价水平。

指导原则应具有可操作性和前瞻性，不局限于现有国家标准、国际标准，并实时更新，以满足对创新医疗器械生物学评价的需求。

指导原则的内容应包括研究确定如何切实贯彻风险评定理念，如何开展充分的、有针对性的化学表征和物理表征，如何开展逻辑严密的毒理学评价，如何开展规范的文献数据检索、筛选和利用等，如何规范地出具生物学评价报告、试验报告，如何判断原材料及其供应商的变化或生产工艺的变化是否会带来新的生物学风险，以及生物学试验中的常见共性问题及其审评要求等。

建立系统化生物学评价数据库

通过医疗器械主文档登记制度等途径收集生物学评价数据，包括生物学试验数据、化学表征数据、物理表征数据、临床中与生物相容性相关的不良事件等。收集到的数据可按医疗器械材料类别分类，并进行数据分析和比较，为企业研发和技术审评提供依据，还可建立企业间的安全性评价数据共享机制和平台。

建立现代化生物学评价体系

研究建立现代化的生物学评价体系是医疗器械监管科学的重要组成部分，包括但不限于以下几个方面：研究基于理化表征、计算机建模和新兴风险评估工具的评价医疗器械在真实世界生物相容性和生物学风险的方法；研究影响植介入性生物材料长期生物相容性的关键因素和机理及对该类材料的生物学评价方法；研究区别于以往惰性材料的、具有组织诱导性的生物材料的生物学评价方法；研究有利于在产品生命周期早期发现和减轻其潜在生物相容性危害的，具有高度灵敏性、特异性的生物相容性测试方法，结合体外试验和短期体内试验来评价植入式医疗器械长期生物相容性、生物安全性和有效性的新方法；研究可替代体内动物试验的体外生物学试验新方法；研究与临床生物学反应相关的生物标记物，通过生物标记物在分子水平观察和预测持久接触式医疗器械的生物相容性；探索长期植入式医疗器械取出物分析数据登记平台的搭建，建立长期植入式医疗器械真实世界生物相容性数据信息与生物学评价的联系。

（作者单位：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心）