对于生物医药公司来说，2019年可谓业绩不俗：金融市场蓬勃发展，尤其是风险资本流入该领域，交易额达到历史最高水平；与此同时，细胞和基因疗法的不断突破，引领生物医药的发展方向，人们期盼已久的基因组学，有望成为医疗健康的前沿领域。
然而，生物医药蓬勃发展的背后，也存在一些值得关注的问题：围绕药品定价的争论继续升温，并不断蔓延；英国脱欧和中美贸易摩擦对医药行业的影响开始显现；对阿片类药物的“清算”也终于来临。
事件1
Celgene造就大型并购和巨额交易
2019年，生物医药领域不仅交易环境优异，一些大型并购也非常引人注目，出现了两大重磅并购案例：一是百时美施贵宝以740亿美元收购Celgene公司；二是武田制药以622.2亿美元收购Shir e公司。
百时美施贵宝收购Celgene极富历史意义。Celgene公司成立于1986年，一开始就是一家近乎“纯粹”的生物科技公司，这一点与成立于1976年的基因泰克公司相似。众所周知，基因泰克公司在2009年被罗氏控股公司(Roche Holdings AG)以468亿美元的价格收购。截至目前，这两起收购分别排在全球生物医药公司最高收购价格榜的第二位和第六位。
此外，2019年还有两起大型收购案值得一提：辉瑞制药以114亿美元的价格收购Array Biopharma公司；礼来制药以80亿美元的价格收购Loxo Oncology公司。根据科睿唯安BioWorld数据，在全球生物医药公司收购排行榜中，这两起收购案分别位列第十二位和第二十位。
Celgene、Array Biopharma和Loxo Oncology均专注于小分子癌症治疗和其它适应证，其中Celgene还致力CAR-T细胞治疗研究。
除并购外，Celgene还参与了另一笔巨额交易：以134亿美元的价格将口服磷酸二酯酶4抑制剂Otezla（Apremilast）及其相关资产出售给了美国安进公司。根据BioWorld和Cortellis数据，这笔交易在所有非并购交易中排名第二位。Otezla在2014年获得了美国FDA的批准，用于治疗活动性银屑病关节炎和中度到重度斑块型银屑病。有专业分析师认为，通过扩张，Otezla销售额可达到100亿美元。
2020年，预计会出现更多大型并购交易，包括诺华制药收购The Medicines，艾伯维收购Allergan等，都值得期待。
事件2
融资额频创纪录
尽管2019年大部分时间，尤其是第二、第三季度，资本市场表现不佳，但生物医药行业在吸引资本方面没有遇到太大困难。根据BioWorld数据，截至2019年12月底，全球生物医药公司通过公共和私人渠道共获得了大约575亿美元的收入，这一数据较2018年的总融资额少90亿美元，较2015年的684亿美元总融资额少将近110亿美元，在行业历史上总融资额排名中居于第三位。
2019年，包括IPO在内的公开募股创造了近300亿美元的收入，占全年总融资额的52%。尽管生物医药行业普遍存在负面情绪，但已完成的生物医药公司IPO数量表明，市场对新发行股票的需求依然正常。在全球范围内，生物医药公司在2019年共进行了62次IPO，融资84亿美元，略低于2018年，但领先于2000年以来的所有其他年份。2019年的2月、6月和9月的IPO融资额均创下纪录。
2019年初，生物医药领域全球私营企业也创造了新的纪录，第一季度吸引了超过46亿美元的投资。尽管第二季度的交易额略有放缓，约为38亿美元，但第三季度又有所回升，交易额超过40亿美元。
事件3
CRISPR进入黄金期
自从基因编辑被首次提出以来，人们就已经认识到其强大的转化潜力，认为基因编辑将在临床和基础科学研究中发挥重要作用。2019年，基因编辑在临床和基础科学研究方面取得了巨大进展。
临床方面，CRISPR Therapeutics公司和Vertex Pharmaceuticals公司在2019年11月的报告中称，用CRISPR/Cas9编辑自体干细胞治疗输血依赖的β地中海贫血和镰状细胞病的两名患者，均获得不错的结果，其症状均有所改善。这些临床进展为进一步研究基因编辑奠定了基础。
与此同时，科研人员继续扩展基因编辑的工具箱。2019年10月，哈佛大学布罗德研究所和麻省理工学院的研究人员报告了Prime编辑技术的发展。用哈佛大学DavidLiu教授的话说，Prime编辑技术加入了CRISPR本身和基本编辑工具，可以实现“在分子生命科学中永久存在的愿望”。
事件4
阿尔茨海默病药物曙光再现
2019年10月，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市的Biogen公司表示，根据与美国FDA的谈判，该公司将寻求监管机构批准抗β-淀粉样蛋白抗体Aducanumab在早期阿尔茨海默病中的应用。尽管III期研究中代号为Emerge和Engage的临床试验数据起初不尽如人意，但Biogen公司指出，Emerge数据达到了主要终点指标，显著减少临床死亡。根据 Engage数据，试验中的患者使用Biogen公司与日本东京Eisai公司合作开发的高剂量药物后，表现良好。
具体来说，提交Aducanumab注册申请的决定是基于III期临床试验的数据分析。分析结果表明，Aducanumab从药理学和临床表现方面均显示能有效减少脑淀粉样蛋白，并控制临床进程。
阿尔茨海默病药物BLA（生物制品注册申请）预计将在不久后实现。2019年12月初，在圣地亚哥举行的阿尔茨海默病临床试验年会上，与会专家表示，尽管代号为Emerge的临床试验研究有前期的无效性分析结果，且与Engage结果不完全一致，但此次分析结果令人信服且具有统计学意义。另外，监管机构对于批准改善阿尔茨海默病的疗法也充满期待。
“尽管我们对阿尔茨海默病药物和疗法总体上保持积极态度，但也有一定的担忧”，与会专家表示，“Biogen公司计划在2020年初递交BLA，所递交材料内容将面临挑战，包括临床试验中止和结束的详细描述和说明，无效性分析后增加的患者人数以及对于临床试验结果分析可能存在的分歧等。”
事件5
人工智能俨然成为颠覆者
为了更好地分析和使用医疗健康领域的数据，我们需要新的“工具”——人工智能。人工智能包括机器学习、自然语言处理、大数据和数字医疗应用等内容，已被应用于医疗健康的各个方面，其不仅可以提供海量数据，还可生成预测性见解。
毫无疑问，下一波的药物发现将由强大的超级计算机来实现，这些算法为开发创新疗法提供了新思路。然而，人工智能的影响远不止这些。据麦肯锡全球研究所估计，运用大数据策略能更好地为决策提供信息，每年可为美国医疗健康领域创造高达1000亿美元的价值。
有证据表明，人工智能带来了从实验室到临床的巨大变化。例如，大型制药公司与专注于人工智能的公司合作，积极寻求机器学习的帮助，以便找到诸如阿尔茨海默病等疾病的新靶点，确定适合临床研究的患者，努力改善试验招募，提高效率，帮助制定决策，助力提高临床成功率；医院正在使用人工智能来改善医疗诊断和图像处理，从而可将磁共振等分析和解释从数小时减少到数分钟；专注于医疗健康领域的风险投资公司也认识到了人工智能的重要性，开始积极支持新兴生物医药公司使用人工智能来增强其药物发现及开发活动。在过去两年中，人工智能公司已吸引了超过10亿美元的投资。
事件6
药品定价成为全球性问题
2019年，药品定价成为全球范围内的一个主要问题，各国政府继续努力降低医疗成本，开发最新、最昂贵的基因和细胞疗法，寻找罕见病治疗方案，应对抗生素耐药性。
2019年美国在药物定价方面进行了多项立法尝试。国会花费数月时间研究《降低药品成本法案》(Lower Drug Costs Now Act)，目标是从2023年开始节省3450亿美元的处方药物保险费用。2019年12月中旬，美国总统签署了一项法案，允许美国从加拿大进口价格更为低廉的药物。与此同时，美国政府努力降低药品价格的行为促使医药企业向FDA提交ANDA（仿制药注册申请）的数量激增。
在英国和欧盟，有关是否允许Vertex制药公司的囊性纤维化药物(包括Trikafta)纳入报销范围的争论正在进行。Trikafta初步定价为每年311503美元，将于2020年上市。欧洲在如何处理细胞和基因治疗的报销问题，以及为昂贵的一次性治疗制定付款方案方面，取得了一定进展。澳大利亚也在努力争取新兴疗法的报销。
2019年9月，中国药品带量采购试点范围扩大，通过招标，向医院提供列入医保药品目录的药品，希望通过削减仿制药的开支，为新型治疗方案提供资金。
日本也在努力降低药物成本，其努力的重点是鼓励使用仿制药，日本政府希望到2020年，国内950亿美元的药品市场中80%为仿制药。
事件7
阿片类药物危机席卷美国法庭
2018年，美国药品监管机构卷入了有关阿片类药物的争论，一场没有硝烟的战争一触即发。
发生在俄亥俄州霍加、萨米特两县与普渡医药公司之间的阿片类药物案件中，普渡医药公司与原告霍加、萨米特两县达成和解协议，并于2019年9月申请破产。至此，美国2000多起与阿片类药物有关的诉讼案件有了结果。
普渡医药公司自19世纪成立以来，就一直由萨克勒家族控制。根据审判结果，萨克勒家族将为阿片类药物案件“买单”至少30亿美元。
与普渡医药公司类似，2019年10月初，Mallinckrodt全资子公司Mallinckrodt LLC、Specgx LLC与霍加、萨米特两县达成和解。Mallinckrodt同意支付原告2400万美元，并提供600万美元的仿制药，同时为各县支付50万美元的费用补偿。
强生公司在俄克拉荷马州的一次审判中也遭受了5.72亿美元的损失，并同意与霍加、萨米特两县达成1000万美元的和解协议，同时支付各县500万美元的费用补偿。
2019年10月底，总部位于耶路撒冷的Teva Pharmaceutical Industries公司,同意在3年内向霍加、萨米特两县支付2000万美元，并为阿片类药物成瘾者提供价值2500万美元的Suboxone（丁丙诺啡纳洛酮）。
在另一项和解协议中，AmerisourceBergen、Cardinal Healt h和McKesson 3家药品经销商也同意向霍加、萨米特两县支付2.15亿美元。他们表示，尽管他们强烈质疑这两个县的指控，但同时也认为这场审判具有里程碑意义，为提出全球解决方案和提供救济作出了重要贡献。
事件8
一场贸易摩擦
中美贸易摩擦在2019年跌宕起伏，直到2020年初才达成第一阶段经贸协议。
行业分析师注意到，流入美国企业的中国资金曾一度充裕，但2019年却在减少。这很大程度上归因于美国外国投资委员会“动作”增多。硅谷银行曾预计，2019年流向美国和欧洲生物医药公司的总资金可减少27%。
值得期待的是，中国生命科学领域的研究正在崛起，以满足市场对自主创新药物的需求。例如信达生物的信迪利单抗以及和记黄埔的呋喹替尼。令人欣喜的是，一些最具创新性的项目建立在中美跨境合作上，例如南京传奇生物科技有限公司与杨森生物技术有限公司之间的合作，位于美国马里兰州罗克维尔市的CASI Pharmaceuticals与其中国合作伙伴合源生物科技（天津）有限公司的合作，等等。这表明，尽管存在贸易动荡，但全球生物医药创新的合作精神依然很强。
事件9
弗兰德斯蓬勃发展
比利时虽然国土面积小，但却是欧洲领先的生物技术集群之一。对比利时生物技术产业而言，2019年是成绩喜人的一年。
位于比利时北部的弗兰德斯，是研发纳米抗体的知名药物公司Ablynx的所在地。该公司成立于2001年，是全球生物技术的领军企业。2018年，赛诺菲以48亿美元的价格收购了Ablynx。值得一提的是，Ablynx以其独特的Llama衍生技术研发而成的Cabl ivi，已于2019年2月获FDA批准上市，用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP，一种罕见的凝血障碍疾病）。
与此同时，同样位于弗兰德斯、Ablynx的邻居——Galapagos和Argenx两家公司，目前已经超越Ablynx，且增长势头强劲。
2019年，Galapagos公司完成了用于治疗类风湿性关节炎药物Filgotinib的NDA（新药申请）递交，同时在口服JAK1抑制剂方面在与吉利德公司开展合作。吉利德预先支付了39.5亿美元，并购买了Galapagos公司11亿美元的股票，以获得未来10年Galapagos开发出的所有管线产品在欧洲以外的权益。Galapagos在经历了历史性的巨额交易后，目前市值约为135亿美元。
另一家公司Argenx，于2018年11月在全球发行了5.57亿美元的股票。该公司致力对自身免疫性疾病和癌症的抗体药物研发，目前市值接近70亿美元。
（科睿唯安供稿）