□ 孔茹茹
样本量估算是临床试验设计中的重要环节。根据统计学原则确定的样本量是预期检验假设能得到确证所需的最小样本量。准确估计样本量是临床试验有效进行的保证。
随机对照试验设计在药品/医疗器械临床试验中被广泛采用，但在少数医疗器械临床试验中，因伦理学、临床操作可行性或其他原因的存在，很难进行随机对照临床试验。此时，单组目标值临床试验可作为一种替代策略，为产品注册提供关键证据。
在单组目标值临床试验中，没有为试验组设置传统意义上的同期对照组，而采用目标值作为理论对照值，将试验结果与理论值进行比较。但需注意，设计试验时，为保证单组目标值法研究结果的科学性，并使当前试验所获结果与同类产品的外部对照具有可比性，试验需建立在特定适应证、入选/排除标准、主要疗效评价指标及评价时间点等基础上。
在单组目标值临床试验的样本量估算中，需考虑以下内容：
目标值的确定
对于目标值，应在研究方案设计阶段由申办方、临床研究者和统计学家共同制定，因目标值将在试验结束后用以评价试验结果是否满足研究假设，故需在试验方案中详述目标值确定依据。确定目标值的常用方式有三种，无论采用哪一种，我们均建议与临床监管部门事先进行沟通，达成共识后方可开始试验。
应优先考虑监管部门的相关指南中确定的目标值。若关于该类产品的指导原则中明确给出主要评价指标的目标值，可采用单组目标值法进行试验。这种情况下，可将指南推荐的目标值作为该产品临床试验主要评价指标的目标值。若监管部门未出台相关指导原则，则考虑行业标准或专家共识。可参考该产品所属专业领域所公认的行业标准或公开发表的专家共识，依据其中给出的该产品主要评价指标所应达到的疗效或安全性水平，以此作为目标值。可参考的行业标准包括但不限于I SO标准、国家标准、行业标准、部门标准等。
若上述两种情况均不适用，则将同类产品的历史研究结果综合，作为目标值确定的依据，如，具有可比性的同类产品所进行的临床试验结果的系统综述和Meta分析结果。
主要评价指标
对于临床试验样本量，通常依据对主要评价指标做出的相应假设来进行估计。试验方案中应对主要评价指标的含义、测量方法和时间点、计算方法进行准确定义，在检索参考资料时，应注意主要指标的定义与方案是否一致，避免出现“同名不同义”的情况。比如，某方案的“治疗有效率”的评价时间点为干预后2周，随访时间越长，治疗有效率越高，但是，参考资料中同为“治疗有效率”，而评价时间点为干预后3周，若采用这份参考资料估算样本量，可能会高估产品疗效，在其他参数不变的情况下计算出较少的样本量，最终可能因把握度不足导致假设检验不成立。此外，还需考虑参考资料产品的功能、性质等是否与本试验产品一致。
多数情况下，主要评价指标只有一个，一些临床试验会设计两个或多个主要评价指标，此时需注意假设检验的多重性问题，考虑调整参数α、β。
统计特征
检验水准：用α表示，即第Ⅰ类错误概率，常取单侧0.025。涉及多重性问题、期中分析时，会考虑对α进行调整。
检验效能：也叫把握度，用1-β表示，β代表第Ⅱ类错误概率。检验效能是指在设定的α的基础上，原假设H0为假且检验结果拒绝了H0的概率。检验效能越高，发现差异的可能性越大，但同时所需样本量也越大。临床试验中，检验效能不能低于80%。
脱落率：由以上方法估算出的样本量是在给定条件下满足临床试验所需的最小样本量。实际试验过程中，由于不良反应、受试者依从性差等因素的存在，会导致受试者脱落。因此，需要在样本量估计的基础上适度扩大样本量，以保证最终的有效样本量可以满足最小样本量的需求。脱落率通常不应超过20%，特殊情况需另行判断。
关于样本量的估算方法，可通过以下例子来说明：
计数资料
当主要评价指标为二分类指标时，样本量估算公式为：
其中，Z1-α和Z1-β表示标准正态分布中对应的1-α和1-β的分位数。π1为被试产品主要评价指标的预期值，π0为目标值。
例如，在一项单组目标值临床试验中，主要评价指标为有效率，根据相关参考文献，估计某试验产品的预期有效率为95%，目标值为90%。设α=0.025（单侧），β=0.20，脱落率为20%，则该试验所需样本量为：
考虑脱落率：n=239/（1-0.2）≈299，即本临床试验所需总样本量为299例。
计量资料
主要评价指标为定量指标时，样本量估算公式为：
其中，Z1-α和Z1-β表示标准正态分布中
对应的1-α和1-β的分位数。μ1为被试产品预期主要评价指标的总体均数，σ为主要评价指标的标准差，μ0为目标值。同上，代入数据进行计算即可得出对应试验所需样本量。
（作者单位：广州奥咨达医疗器械技术股份有限公司）