10月7日，2019年诺贝尔生理学或医学奖获奖名单揭晓。美国科学家威廉·凯林、英国科学家彼得·拉特克利夫和美国科学家格雷格·塞门扎，因研究对人类以及大多数动物生存而言至关重要的氧气感知通路而摘得殊荣。
获得诺贝尔生理学或医学奖的科学研究不仅是基础研究方面的重要突破，也常常产生改变疾病治疗的创新疗法。例如，2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者詹姆斯·艾利森教授、本庶佑教授对免疫检查点CTLA-4和PD-1的研究，不仅直接带来了靶向CTLA-4的抗癌疗法Yervoy和靶向PD-1的抗癌疗法Opdivo，而且催生了免疫检查点抑制剂疗法的涌现，改变了癌症治疗格局。
那么，获得2019年诺贝尔生理学或医学奖的“氧感知通路”，可能带来哪些治疗领域的突破呢？
治疗贫血的创新疗法
“氧感知通路”的核心部分为HIF-1蛋白，它能够激活动物细胞中多个对缺氧环境产生反应的基因，包括血管内皮生长因子（VEGF）、促红细胞生成素（EPO）等。这些基因表达的蛋白能够刺激血红细胞生成、血管增生等生理过程，帮助机体获得更多氧气。
目前，靶向这一通路的创新疗法已经在治疗贫血患者方面表现出了卓越效果。贫血患者因身体中血红细胞水平不足，无法将足够的氧气运送到身体的各个部位。
治疗贫血方面，安进公司（Amgen）生产的重组人促红细胞生成素是一款已经有30年历史的有效疗法。重组人促红细胞生成素也是“氧感知通路”的下游靶点，受到HIF-1蛋白的调控。近年来，多家生物医药公司已经开发出创新疗法，通过提高HIF-1蛋白的水平来调节人体对缺氧状态的反应。由于HIF-1蛋白能够调控与解决缺氧状态相关的多个生理过程，包括血红细胞的生成和铁元素的运输等，因此，靶向HIF-1蛋白的调控剂有望获得比重组人促红细胞生成素更好的治疗效果。
目前至少有6款低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）处于临床开发阶段。低氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶通过对HIF的修饰，导致HIF被蛋白酶体降解，从而降低机体内的HIF水平，它是细胞在富氧环境下降低HIF水平的重要调控机制。HIF-PHI通过抑制HIF脯氨酰羟化酶的作用，提高HIF-1蛋白的水平，从而起到缓解贫血的效果。
由 珐 博 进（Fibr ogen）、阿 斯 利 康（AstraZeneca）和安斯泰来（Ast el l as）联合开发的“f irst-in-cl ass”HIF-PHI——罗沙司他已经于2018年12月首次在中国获批上市，用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾病（CKD）引起的贫血。今年，该药不但又在中国获批扩展适应证，治疗无需接受透析治疗的肾性贫血患者，还在日本获批上市。
此外，拜耳（Bayer）的Mol i dust at和葛兰素史克（GSK）的Dapr odust at也都已经在日本递交了新药申请；而Akebi a Ther apeut i c s公 司 的Vadadust at和Zydus Cadi l a公司的Desi dust at目前处于三期临床开发阶段。
治疗癌症的创新疗法
在多种癌症中，由于癌细胞迅速增殖，通常会造成在肿瘤附近的局部供氧不足，因此癌细胞常常会提高HIF-1α蛋白的表达，刺激机体的血管增生，为肿瘤提供更多氧气和养分。此外，不同基因突变也会造成HIF-1α的表达增加，包括致癌基因的功能获得性突变（如ERBB2），以及抑癌基因的功能丧失性突变（如VHL和PTEN）。HIF-1调控的基因与肿瘤的代谢，增殖、生存和转移，以及肿瘤血管增生息息相关。因此，抑制HIF-1蛋白和其相关蛋白（HIF-2α）的功能也成为抗癌药物研发的重要方向之一。
但目前还没有一款获得批准的HIF抑制剂。这一研发方向面临的主要挑战是发现具有特异性的HIF抑制剂。另一个可能降低HIF抑制剂效果的原因是HIF蛋白家族中不同成员的功能可以互补。例如，研究表明如果敲低HIF-1α的表达会导致HIF-2α的表达补偿性升高。这意味着要想抑制肿瘤的生长，可能需要同时靶向HIF-1α和HIF-2α。由于HIF信号通路在刺激血红细胞增生方面的重要功能，HIF抑制剂的一个常见副作用是贫血，这也会影响它们治疗癌症患者的安全性。
目前，特异性靶向HIF信号通路的抗癌疗法包括Pel ot on Ther apeut ics公司开发的“f ir stin-cl ass”HIF-2α抑制剂PT2977，它能够特异性地与HIF-2α结合，抑制HIF-2α与HIF-1β的结合。目前PT2977处在二期临床试验中，用于治疗与VHL相关的晚期肾细胞癌患者。默沙东（MSD）公司于今年5月斥资22亿美元收购了Pel ot on公司。
另一款靶向HIF信号通路的抗癌疗法是罗氏（Roche）公司靶向HIF-1α的反义寡核苷酸疗法RO7070179。这款反义寡核苷酸疗法目前处在临床试验中，治疗肝细胞癌患者。试验结果表明，RO7070179能够在疾病稳定和获得部分缓解的肝细胞癌患者中降低HIF-1α的mRNA水平。
除了治疗贫血和癌症外，HIF-1α稳定剂还被用于治疗炎症性肠病。学术研究表明，HIF-2α还可能成为治疗非酒精性脂肪性肝炎的新靶点。
然而，将突破性科学研究转化成创新疗法并非易事。RNA干扰（RNAi）技术从获得诺贝尔生理学或医学奖到第一款RNAi疗法诞生用了12年。我们期待获得2019年诺贝尔生理学或医学奖的“氧感知通路”研究，能够促进基于这一通路的创新疗法的开发，为患者早日带来新的治疗选择。（药明康德供稿）